Recept na nejobávanější komplikaci léčby diabetu funguje

Inzulin glargin s obsahem 100 jednotek inzulinu v 1 ml přípravku (Gla‑100) představuje jako bazální inzulin v současnosti „standard“ léčby diabetes mellitus 1. i 2. typu a podle dat u klinických randomizovaných studií (RCT) fáze 3 z programu EDITION lze konstatovat, že také nový koncentrovaný inzulin glargin 300 U/ml (Gla-300; Toujeo) dosahuje z pohledu kontroly glykemie srovnatelnou účinnost jako Gla-100. Podávání Gla-300 ovšem vedlo k nižšímu výskytu hypoglykemií během celých 24 hodin v porovnání s Gla-100, a zejména ke snížení výskytu nočních hypoglykemií. Projevují se tyto přednosti také u pacientů v běžné klinické praxi?

Intervenční pragmatické studie jako spojení výhod různých konceptů

S cílem získat data o klinické efektivitě v neselektované populaci diabetiků, dále o spokojenosti pacientů s léčbou Gla-300 a nákladech na tuto terapii byl zorganizován rozsáhlý program studií z reálné klinické praxe (RWE – Real-World Evidence studie). Vedle klasických prospektivních observačních studií či využití databází založených na retrospektivním sběru dat je v rámci tohoto programu hodnocena účinnost a bezpečnost inzulinu Gla-300 i v tzv. intervenčních pragmatických klinických studiích (Real-life study). Tyto studie kombinují výhody RCT (randomizace) a observačních studií (podání široké neselektované pacientské populaci) a srovnávají Gla-300 s ostatními bazálními inzulíny u různorodé populace pacientů DM2T (studie Reach Control, Achieve Control a Regain Control).

A jak vypadají takové intervenční pragmatické studie v praxi? Např. studie Reach Control v současnosti prospektivně sleduje populaci špatně kompenzovaných pacientů dosud neléčených inzulinem v podmínkách reálné klinické praxe (n=703). Po randomizaci si aplikují buď inzulin Gla 300 nebo jakýkoli jiný bazální inzulin. Všichni k této léčbě navíc dostávají standardní diabetickou péči, která nezahrnuje žádné „extra“ návštěvy nebo speciální monitoring. Primárním cílem je porovnat snížení glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), výskyt potvrzených symptomatických a závažných hypoglykemií a persistenci/adherenci k léčbě po 6 a 12 měsících inzulinoterapie. Studie v současné době stále ještě probíhá, výsledky budou zveřejněny během příštího roku.

Obecně lze říci, že metodika provádění pragmatických studií se velmi podobá metodice RCT. I v případě pragmatických studií je kladen důraz na výběr pacientů, provádí se randomizace, ale hodnocení se účastní mnohem širší populace pacientů s minimálními zařazovacími či vyřazovacími kritérii, reprezentující tak skutečné diabetiky v rámci běžné péče. V rámci pragmatických studií se také sledují záznamy o přerušení léčby a důvody, které k tomu vedly, neplánují se však žádné „extra“ návštěvy či další nestandardní péče. Lékař v tomto případě při léčbě diabetiků není vázán žádným speciálním studijním protokolem.

Důvěryhodnost díky sofistikovaným statistickým metodám

Stěžejní potenciální limitací výzkumu z reálné klinické praxe je riziko nesprávných či zaujatých závěrů neboli bias při porovnávání pacientských kohort na různé léčbě. Díky využití robustních metodologických přístupů a nových technologií však lze toto riziko účinně eliminovat, např. při použití metody Propensity Score Matching (PSM). Tato metoda omezuje možnost bias tím, že sjednocuje vybraná data tak, aby byla porovnatelná podle vybraných parametrů (např. věk, pohlaví atd.). Díky tomu, že pravděpodobnost, že se pacienti léčí danou konkrétní intervencí je srovnatelná, nahrazuje tento postup do jisté míry randomizaci v klasické RCT.

Metoda PSM byla použita i v programu RWE retrospektivních observačních studií s názvem DELIVER, který hodnotil zkušenosti s inzulinem glargin 300 U/ml u různých pacientských populací v reálné praxi.

Potvrzení srovnatelné glykemické kontroly a nižšího rizika hypoglykemie

Ve studii DELIVER 1 byla analyzována data 881 diabetiků 2. typu, kteří byli převedeni na Gla-300 z ostatních bazálních inzulínů (Gla-100, degludek, detemir) a byli léčeni bazálním inzulínem ≥ 6 měsíců před převodem na Gla-300 a sledováni následujících 6 měsíců. Údaje o pacientech byly získány z databáze, která zahrnuje více než 300 000 poskytovatelů zdravotní péče a 360 velkých nemocnic. Převedení pacientů na Gla-300 vedlo po 6. měsících léčby ke snížení HbA_1c o 0,64 % (p < 0,0001) a také byl díky změně léčby zaznamenán trend ke snížení výskytu hypoglykemie (6,0 % vs. 5,1 % při sledování 3 měsíců před a 3 po změně na Gla-300). Cenné je zjištění, že uvedené výsledky studie v reálných podmínkách jsou v souladu s výsledky z klinického programu EDITION.

Také studie DELIVER 2 analyzovala data pacientů s DM2T, kteří byli v rámci reálné klinické praxe v důsledku zvýšených hodnot HbA_1C převedeni ze stávající léčby bazálním inzulinem na Gla-300 (n = 947) nebo jiný bazální inzulín – Gla-100, detemir, degludek (n = 947). Protože se jednalo o přímé srovnání léčby Gla-300 vs. jakýkoli jiný bazální inzulin byla pro snížení rizika bias při porovnání pacientských kohort použita zmíněná metoda PSM.

V obou skupinách došlo po 6 měsících od změny inzulinoterapie ke srovnatelnému snížení HbA_1c (0,47 % v Gla-300 skupině, resp. 0,41 % v kohortě léčené jinými bazálními inzuliny). Také dosahování cílových hodnot HbA_1c bylo v obou skupinách srovnatelné (< 7,0 % a < 8,0 %). Signifikantní rozdíl byl však ve výskytu hypoglykemií v 6. měsíci sledování. Ve skupině Gla-300 byla hypoglykemie zaznamenána u 15,1 % pacientů, zatímco u diabetiků léčených ostatními inzuliny se hypoglykemie vyskytla v 19,9 % případů, což představuje 24% rozdíl mezi oběma skupinami (p =  0,03). Pokud se výskyt hypoglykemií vyjádřil počtem hypoglykemických příhod na 100 pacientů a měsíc, rozdíl činil dokonce 33 % (p < 0,01).

Investigátoři dále zjišťovali počet hypoglykemických příhod v 6. měsíci léčby u diabetiků hospitalizovaných nebo ošetřených na emegency z jiných důvodů než pro výskyt hypoglykemie. Ve skupině pacientů s Gla-300 byl zaznamenán významně nižší počet hypoglykemií oproti skupině léčené ostatními bazálními inzulíny. Rozdíl mezi oběma skupinami činil dokonce 55 % (při hodnocení počtu hypoglykemických příhod na 100 pacientů a měsíc byl rozdíl 48 % opět ve prospěch léčby GLA-300). I studie DELIVER 2 tak potvrdila, že v prostředí reálné klinické praxe bylo převedení pacientů s DM2 se zvýšenými hodnotami HbA_1c na Gla-300 spojeno s nižším rizikem vzniku hypoglykemie a srovnatelnou glykemickou kontrolou ve srovnání s převedením na jiný bazální inzulin.

Výsledky platí i u fragilní seniorské populace

Studie DELIVER 3 se pak soustředila na hodnocení účinnost Gla-300 v porovnání s ostatními bazálními inzulíny u pacientů s DM2T starších 65 let v podmínkách reálné klinické praxe. V této retrospektivní, observační, kohortové analýze byla použita data z databáze Predictive Health Intelligence Environment (PHIE) pro diabetes z 26 integrovaných informačních sítí 360 nemocnic. Analyzováni byli pacienti s DMT2 ≥ 65 let, převedení na Gla-300 nebo jiný bazální inzulin (Gla-100, inzulin detemir či degludek) v období 1. 3. 2015 až 31. 3 2016. Výsledkem bylo zjištění, že po převedení na Gla-300 měli pacienti srovnatelnou glykemickou kontrolu při menším počtu hypoglykemií ve srovnání se skupinou léčenou jiným bazálním inzulinem. U pacientů převedených na Gla-300 byla pravděpodobnost výskytu hypoglykemie během 6měsíčního sledování o 57 % nižší (p<0,0001). Při hodnocení počtu hypoglykemických příhod na 100 pacientů a měsíc činil rozdíl mezi oběma skupinami 48 % ve prospěch léčby GLA-300 v 6. měsíci sledování (5,37 vs. 10,31; p=0,0002). Lze tak konstatovat, že z převedení na Gla-300 z jiného bazálního inzulinu profituje také více fragilní populace pacientů starších 65 let.

RWE doplňují RCT

I když klinické studie zůstávají klíčovým nástrojem pro stanovení EBM důkazů, je zřejmé, že RWE studie řízené přísnou vědeckou metodologií mohou poskytnout jedinečné poznatky z praxe, které RTC zachytit nemohou. Randomizované klinické studie pak odpovídají hlavně na otázku, zda daná léčba může u vybrané skupiny pacientů fungovat (být efektivní a bezpečná), zatímco RWE studie a zejména pragmatické studie pak přinášejí důkaz o tom, jestli tato léčba v praxi skutečně funguje.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na Kongresu ambulantní diabetologie „Aktuality v diabetologii Poděbrady 2017“ přednesl:
MUDr. Tomáš Edelsberger,
Diabetologická ambulance, Krnov