Bezpečnost hypolipidemické léčby u nemocných s chronickým postižením ledvin

Prevalence chronických onemocnění ledvin (CKD – chronic kidney disease) narůstá a každý takový pacient se automaticky přesouvá do kategorie vysokého kardiovaskulárního (KV) rizika (dle guidelines, již pokud má středně sníženou funkci ledvin s glomerulární filtrací < 60 ml/min/1,73 m² a při jejím poklesu < 30 ml/min/1,73 m², je jeho KV riziko klasifikováno jako velmi vysoké, a to bez ohledu na komorbidity, jako je například diabetes, hypertenze či dyslipidemie.

Specifický přístup k pacientovi s CKD

S progresí CKD navíc oproti „klasickým“ rizikovým faktorům časné fáze (vysoký krevní tlak, inzulinová rezistence, oxidační stres, dysfunkce endotelu) nabírají na významu rizikové faktory specifické (anemie, abnormality kalciofosfátového metabolismu, retence tekutin a solí, chronický zánět), což by mělo modifikovat přístup lékaře k danému nemocnému. Přičemž osobám ve vysokém KV riziku by se dle platných doporučení měla snižovat koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C) pod 1,8 mmol/l a jedincům s velmi vysokým KV rizikem (a tedy mnohdy s rozsáhlým postižením ledvin) dokonce pod 1,4 mmol/l. Jak je ovšem známo z analýzy CTT (Lancet Diabetes Endocrinol 2016), efekt statinové terapie s klesající kvalitou glomerulární filtrace klesá (pokles hladiny LDL-C o 1 mmol/l vede k redukci u nemocných s CKD stadia 3A o 24 %, s CKD 3B o 15 % a u dialyzovaných již jen o 6 %). U takových pacientů tedy bude pravděpodobně nutné při snižování koncentrace LDL-C na žádoucí cílovou hodnotu přikročit k podávání vyšších dávek statinů nebo kombinování hypolipidemik, což s sebou však nese potenciál výraznějších nežádoucích účinků a interakcí, jelikož tyto poměrně vážně nemocné (a většinou polymorbidní) osoby zhusta již nějaký (a ne jeden) lék užívají.

Bezpečnost a benefit statinové a ezetimibové terapie

Bezpečnost podávání statinů u pacientů s CKD hodnotily a potvrdily (z hlediska rabdomyolýzy, hepatopatie či nádorového onemocnění) minimálně 2 metaanalýzy s 48 429, resp. 45 285 subjekty (Hou W et al., Eur Heart J 2013; Palmer SC et al., Cochrane Database Sys Rev 2014), nicméně je třeba si uvědomit, že i když jedna z těchto prací zahrnovala i osoby dialyzované, přesto se většinou vždy jedná o preselektovanou populaci, která splnila definovaná vstupní kritéria. Na interním oddělení však lékaři rozhodně potkávají (a léčí) i osoby, které by tato kritéria nesplnily, například právě z důvodu polymorbidity. Nicméně poměrně klidní by indikující lékaři mohli být (a nesnižovat dávku ani u CKD stadia 4–5) u simvastatinu a atorvastatinu, které jsou primárně eliminovány játry (u fluvastatinu se v SPC doporučuje redukovat dávku u nemocných s CKD stadia 4–5 na 20–40 mg/d). Částečně renálně eliminovaný rosuvastatin je však u osob s CKD stadia 4–5 dle SPC kontraindikovanán (byť ve studii AURORA se podával v dávce 10 mg i dialyzovaným). Ve studii PLANET navíc atorvastatin oproti rosuvastatinu přinášel léčeným subjektům jistý benefit, co se týká proteinurie, a při léčbě atorvastatinem nedocházelo ani k tak výraznému poklesu glomerulární filtrace (De Zeeuw D et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2015).

A u léčby s přídavkem ezetimibu ukázali Stanifer JW et al. (J Am Soc Nephrol 2017), že i u osob s CKD stadia 3A a 3B je terapie bezpečná, neboť nebylo signifikantních rozdílů ve výskytu nežádoucích účinků oproti simvastatinové monoterapii. Navíc čím vyšší bylo stadium CKD u takto léčených nemocných, tím větší profit z hypolipidemické léčby měli. Podobně bezpečnost i účinnost této kombinace prokázala i studie SHARP (Baigent C et al., Lancet 2011), a to i u CKD 3–5. Ezetimib je metabolizován játry (2 %) a eliminován střevem (98 %).

Ach, ty fibráty. A ty inhibitory PCSK9!

Po fibrátech se zvyšuje hladina kreatininu (pravděpodobně vlivem změny v jeho tubulární sekreci) a ve stadiu CKD 4–5 jsou kontrandikovány (u takto nemocných osob ani nebyly vykonány žádné klinické studie). Při léčbě nemocných s CKD stadia 3 je nutno redukovat dávku na 100 mg fenofibrátu za den a u těchto osob bylo v provedené metaanalýze (n = 16 869) zaznamenáno signifikantní snížení KV příhod a KV úmrtí (Jun M et al., J Am Coll Cardiol 2012).

Existují již i první výstupy o léčbě osob s CKD pomocí inhibitorů PCSK9 – poolovaná data z programu ODYSSEY naznačují, že při léčbě alirocumabem je lhostejno, zda se jedná pacienta s plnou renální funkcí, nebo s jejím postižením; glomerulární filtraci ovlivňoval lék podobně jako placebo (Toth PP et al., Kidney Int 2018). Obdobně byla bezpečnost těchto léčiv (evolocumabu) post hoc analýzou studie FOURIER prokázána u nemocných s CKD (Charytan DM et al., J Am Coll Cardiol 2019), přičemž z léčby nejvíce profitovali nemocní s CKD stadia 3. U pacientů s CKD 4–5 se každopádně tyto léky dle jejich SPC mají používat s opatrností.

Doporučení ESC/EAS (Catapano A et al., Eur Heart J 2016) a lipidologické pracovní skupiny KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) z roku 2013 u nemocných s CKD stadia 3 a 5 jednoznačně podporují využívání statinové terapie (eventuálně s přídavkem ezetimibu), přičemž u dialyzovaných pacientů se statin podávat nedoporučuje (avšak má se pokračovat v hypolipidemické léčbě i při dialyzování, pokud ji pacient užíval v předchozím období). V těchto guidelines se ještě u nemocných s CKD při stanovování bezpečné dávky statinů odkazovalo na jednotlivé klinické studie (4D, AURORA, SHARP, HPS, CARE, ALERT). V nových guidelines (Mach F et al., Eur Heart J 2019) se tyto odkazy již neuvádějí, zmiňuje se však nutnost dosahovat nižších cílových hodnot LDL-C i u nemocných s CKD. Pro tento cíl jsou každopádně k dispozici účinná, bezpečná i slibná léčiva.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXVI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Praze přednesl:
doc. MUDr. David Karásek, Ph.D.
III. interní klinika – nefrologická, revmatologická a endokrinologická LF UP a FN Olomouc