Nově i jedna aplikace denně může intenzifikovat inzulinoterapii

Životní příběh pacienta Tomáše pokračuje podle očekávaného scénáře. Časem se jeho kompenzace začne zhoršovat a vyžaduje intenzifikaci léčby. Tradiční model sekvenční terapie, kdy další krok v léčbě nastupuje, až pokud se diabetik dostane do neuspokojivých cílových hodnot HbA_1c, vede v reálné praxi k tomu, že cílových hodnot v Evropě dosahuje zhruba polovina nemocných s DM2 (Stone MA et al. Diabetes Care. 2013;36:2628–2638). „Pokud bychom se zaměřili pouze na diabetiky 2. typu léčené inzulinem, tak v ČR v této skupině podle výsledků studie DIAFORM dosahuje úrovně HbA_1c < 53 mmol/mol jen 36 % nemocných,“ upozorňuje MUDr. Alena Adamíková, Ph.D., z Diabetologického centra Interní kliniky Krajské nemocnice Tomáše Bati ve Zlíně a dodává, že procento pacientů nedosahujících cílových hodnot navíc narůstá s dobou trvání diabetu a s počtem podávaných perorálních antidiabetik či nutností inzulinoterapie (De Pablos-Velasco P et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;80:47–56). Ukazuje se, že významnou překážkou pro dosažení lepší glykemické kontroly u pacienta s uspokojivou kontrolou glykemie nalačno, ale nedosahujícího cíle pro HbA_1c je reziduální hyperglykemie, spojená s nedostatečnou kontrolou glykemie postprandiální.

Problém reziduální hyperglykemie

Vraťme se k příběhu našeho pacienta. „Tomáš se bazálním inzulinem léčí již 4 roky, přičemž druhý rok si aplikuje bazální inzulin glargin 300 U/ml s metforminem 2 000 mg, dávka inzulinu kolísá mezi 24–28 jednotkami. Hmotnost má sice pořád stejnou, ale pohybuje se v oblasti nadváhy. Hypoglykemie zažívá zcela ojediněle, nicméně jeho HbA_1c dosahuje hodnot 65–69 mmol/mol, přestože glykemie nalačno se pohybuje do 7 mmol/l. Tomášovi bylo doporučeno, aby zlepšil dietu, zvýšil pohybovou aktivitu a začal si měřit glykemii i po jídle,“ popisuje další osud našeho pacienta MUDr. Adamíková s tím, že měření glykemie po jídle u něj následně odhalilo reziduální hyperglykemii.

Že se nejedná o ojedinělý případ, dokládá například práce Denise Raccaha (Raccah D et al. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33:e2858), podle které mělo po jednom roce léčby bazálním inzulinem neuspokojivé hodnoty HbA_1c i glykemie nalačno 54–64 % pacientů v Německu, USA a Velké Británii, přičemž reziduální hyperglykemie (glykemie nalačno uspokojivá, cíl pro HbA_1c nedosažen) byla u nich zaznamenána v 25–32 %.

Parametry vhodné komplementární kombinace

Při rozhodování o intenzifikaci inzulinoterapie je vhodné zvážit jako alternativu kombinační léčbu, která by ovlivnila více patofyziologických mechanismů a omezila nežádoucí účinky léčby (zejména hypoglykemii). Bazální inzulin obecně ovlivňuje hlavně lačnou glykemii, doplňující léčba by tedy měla ovlivňovat postprandiální glykemii. Na význam včasného nasazení kombinační (simultánní) léčby u pacientů s DM2 a vysokou iniciální hodnotou HbA_1c poukazuje např. studie EDICT (Abdul-Ghani MA et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:268–275). Vyplývá z ní, že při iniciální kombinační léčbě bylo dosaženo nižších hodnot HbA_1c a docházelo později k selhání terapie ve srovnání s klasickým sekvenčním přístupem, kdy k přidání dalšího antidiabetika došlo až po zhoršení glykemické kompenzace.

Fixní kombinace bazálního inzulinu a agonisty GLP-1

Je známo, že vhodnou kombinací, která nabízí komplementární mechanismus účinku, je podání bazálního inzulinu (glargin 100 U/ml; iGlar) a agonisty GLP-1 receptoru (lixisenatidu; Lixi). První působí snížením glukoneogeneze proti nadprodukci glukózy v játrech, čímž dochází k poklesu koncentrace glukózy v krvi nalačno, druhá ze složek této kombinace nabízí uvolňování inzulinu závisle na glukóze, k tomu snížení sekrece glukagonu a zpomalení gastrického vyprazdňování, což v souhrnu vede ke snížení postprandiální hyperglykemie. Nepřekvapí však, že pokud se tato kombinační léčba podává jako volná kombinace, je perzistence k terapii a compliance pacientů vlivem nutného většího počtu injekcí a existence nežádoucích gastrointestinálních účinků nižší.

Lepším řešením pro pacienty s DM2 je proto kombinace s fixním poměrem bazálního inzulinu glargin 100 U/ml a lixisenatidu (iGlarLixi) ve formě injekce podávané jednou denně pomocí modifikovaného pera SoloStar. Tato tzv. fixní kombinace je registrována od ledna 2017 a od května 2018 je dostupná již i v ČR pod firemním názvem Suliqua. Je indikována v kombinaci s metforminem k léčbě dospělých pacientů s diabetem 2. typu ke zlepšení glykemické kontroly, pokud metformin samotný nebo v kombinaci s jiným perorálním antidiabetikem nebo s bazálním inzulinem tuto kontrolu nezajišťuje. Přípravek je však plně hrazen jen u diabetiků 2. typu po selhání léčby bazálním inzulinem. „Suliqua v podstatě nabízí možnost intenzifikace léčby bez nutnosti změny aplikačního a dávkovacího režimu pro pacienta. Pro větší flexibilitu léčby je tento přípravek v klinické praxi dostupný ve formě dvou per s fixním poměrem účinných látek,“ vysvětluje prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie a Centra experimentální medicíny pražského IKEM.

Dodejme, že žluté předplněné pero SoloStar 10-40 umožňuje podání 10 až 40 dávkovacích jednotek inzulinu glargin (100 U/ml) v kombinaci s 5 až 20 μg lixisenatidu, zelené předplněné pero SoloStar 30-60 pak umožňuje podání 30 až 60 dávkovacích jednotek inzulinu glargin (100 U/ml) v kombinaci s 10 až 20 μg lixisenatidu. V první případě je tedy poměr inzulinu k lixisenatidu 2:1, pro nemocné, kteří potřebují vyšší dávky bazálního inzulinu, je vhodná druhá varianta, v níž je poměr inzulinu k lixisenatidu zvýšen na 3:1.

Kdy a jak začít s přípravkem Suliqua?

Podle prof. Haluzíka není zahájení léčby přípravkem Suliqua nic složitého. „U pacientů bez předchozí léčby bazálním inzulinem se doporučuje začít žlutým perem a dávkou 10 jednotek inzulinu. Pokud diabetik dosud užíval 20–29 jednotek bazálního inzulinu s nebo bez perorálních antidiabetik, měla by být kombinační léčba zahájena opět žlutým perem, tentokrát však v dávce 20 jednotek inzulinu. Jestliže ani předchozí léčba v podobě 30 jednotek bazálního inzulinu s nebo bez perorálních antidiabetik nevedla k uspokojivé glykemické kontrole, doporučuje se intenzifikaci zahájit podáním 30 jednotek přípravku Suliqua v zeleném peru,“ dodává prof. Haluzík s tím, že aplikace fixní kombinace iGlarLixi by měla proběhnout v průběhu jedné hodiny před jídlem.

Titrace přípravku Suliqua probíhá podle titrace bazálního inzulinu, je třeba však dbát na to, aby nedošlo k překročení doporučené počáteční dávky 10 μg lixisenatidu.

Suliqua ve světle klinických studií

Účinnost a bezpečnost fixní kombinace iGlarLixi byla hodnocena ve 2 klinických studiích fáze III. Do studie LIXILAN-L byli zařazeni pacienti s DM2, kteří užívali bazální inzulin > 6 měsíců ve stabilní dávce 15–40 U/den ± PAD a měli neuspokojivou kompenzaci. Po 6týdenní titraci iGlar došlo k randomizaci do 2 skupin. První (n = 369) byla léčena iGlar ± metformin, druhá (n = 367) užívala kombinaci iGlarLixi ± metformin. Po 30 týdnech sledování byla prokázána superiorita iGlarLixi vůči iGlar při hodnocení změny HbA_1c (0,5 %; p < 0,0001). Fixní kombinace také více ovlivnila postprandiální glykemii a rovněž zaznamenala větší podíl pacientů dosahujících HbA_1c < 7 % (55 % vs 30 %; p < 0,0001). Podání iGlarLixi bylo spojeno s mírným úbytkem tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě (–0,7 kg), nicméně s významným rozdílem ve srovnání s iGlar (1,4 kg; p < 0,0001). Srovnatelný podíl pacientů prodělal hypoglykemii a odpovídající počet hypoglykemických příhod při přepočtu příhody/paciento-rok ve srovnání se samotným iGlar byl při použití iGlarLixi nižší. Vysokou efektivitu a bezpečnost fixní kombinace dokládá rovněž fakt, že při jejím podání dosáhlo 32 % pacientů hodnot HbA_1c < 53 mmol/mol bez dokumentované hypoglykemie oproti 19 % pacientů léčených iGlar.

Ve studii LIXILAN-O byli diabetici 2. typu (n = 1125) nedostatečně kompenzovaní metforminem nebo kombinací metformin + jiné PAD randomizováni do 3 skupin – léčených iGlarLixi, iGlar anebo samotným lixisenatidem. Také v tomto případě došlo při léčbě fixní kombinací k největšímu snížení HbA_1c, a to až o 1,6 % (bylo dosaženo superiority iGlarLixi vůči iGlar i Lixi) a také byl zaznamenán největší podíl nemocných dosahujících hodnot HbA_1c < 7 % (74 % iGlarLixi vs. 59 % iGlar vs 33 % Lixi). Při hodnocení hmotnosti došlo k největšímu poklesu po podání lixisenatidu (–2,3 kg), léčba fixní kombinací pak vedla k poklesu o 0,3 kg a podání samotného iGlar k nárůstu o 1,1 kg. Incidence hypoglykemie byla u iGlarLixi a iGlar srovnatelná. Největší efekt na postprandiální glykemii měla fixní kombinace po jídle, před kterým byla podávána, ale příznivý efekt přetrvával po celý zbytek dne, jak dokládají výsledky ze 7bodového glykemického profilu. Podání iGlarLixi vedlo k celkově nízké incidenci gastrointestinálních nežádoucích účinků a jejich výskyt byl významně nižší než při léčbě lixisenatidem v monoterapii.

Další důležitá data pro praktické použití

Pro klinickou praxi je také důležité, že použitím fixní kombinace lze dosáhnout uspokojivé kontroly glykemie rychleji než podáním samotného iGlar (Frias J et al. ADA 2017, San Diego (CA), USA: Poster 1084-P) a že cílových hodnot HbA_1c lze dosáhnout bez ohledu na počáteční úroveň HbA_1c, trvání DM2 a BMI.

Pro použití fixní kombinace iGlarLixi hovoří hned několik praktických výhod. „Pro pacienta její podání znamená plynulé pokračování v zavedené léčbě iGlar, přičemž přechod a edukaci diabetiků usnadňuje vylepšené pero SoloStar. Vedle účinnosti a komplementárního efektu na lačnou i postprandiální glykemii je další výhodou možnost flexibilního přizpůsobení léčby díky využití dvou aplikačních per s různým fixním poměrem a různou koncentrací jednotlivých komponent,“ uzavírá prof. Haluzík s tím, že z dokumentace SÚKL i dosud publikovaných prací navíc plyne, že obě fixní kombinace bazálního inzulinu a agonisty GLP-1 receptoru, které jsou v současnosti dostupné v klinické praxi, tedy iGlarLixi i fixní kombinace obsahující inzulin degludek a liraglutid (Xultophy), lze považovat za obdobně účinné a bezpečné. Z hodnoticí zprávy SÚKL dále vyplývá, že přípravek Suliqua prokázal nákladovou efektivitu (snížení nákladů na denní dávku) při shodných podmínkách úhrady jako kombinace iDegLira.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 54. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesli:
MUDr. Alena Adamíková, Ph.D., Diabetologické centrum Interní kliniky Krajské nemocnice T. Bati, Zlín
prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., Centrum diabetologie a Centrum experimentální medicíny IKEM, Praha