Progresí diabetické choroby ledvin jsou ohroženi i dobře kompenzovaní diabetici!

Je zřejmé, že čím je iniciální kompenzace diabetu (glykovaného hemoglobinu) lepší, tím je nástup DKD i časných stadií, tedy mikro- (MI) a makroalbuminurie (MA), pozdější, a navíc tento efekt přetrvává dlouhodobě (tzv. metabolic memory). U části pacientů ovšem dochází k progresi DKD bez ohledu na intenzitu antidiabetické terapie. Navíc se ukazuje, že vliv kompenzace diabetu v prevenci „tvrdých“ renálních endpointů – selhání ledvin, úmrtí, dvojnásobného zvýšení koncentrace sérového kreatininu – je sporný.

Přichází tubulocentrické paradigma?

Vznik DKD se většinou projevuje první funkční abnormalitou, hyperfiltrací, postupně se objevuje perzistentní MI (30–300 mg/den), případně progredující do MA (> 300 mg/den), a v té době se předpokládá i různě rychlý pokles glomerulární filtrace (GFR). Obvyklou komplikací bývá zvýšený TK a diabetická retinopatie. Tento typický průběh DKD však není přítomen u všech diabetiků – dokonce je spíše minoritní. V některých pracích byla hyperfiltrace indikátorem progrese, v jiných naopak nikoli, a mnohdy nebyla zachycena vůbec. Některé klinické studie zase naznačily, že inhibitory SGLT2 jsou významně renoprotektivní, patrně díky tomu, že normalizují renální hemodynamiku. V potaz je tedy nutno brát klinickou variabilitu DKD a zároveň i nejasný histopatologický a molekulární korelát. Dále je třeba si uvědomit, že patologické změny se týkají všech součástí nefronu a intersticia, nejen glomerulu a filtrační membrány, proto dochází k posunu od tradičního paradigmatu glomerulocentrického k tubulocentrickému. Glomerulární změny při DKD jsou totiž důsledkem primární nebo sekundární tubulopatie. Tubuly tak představují stěžejní kompartment ledviny, který má značnou energetickou spotřebu a je metabolicky velmi aktivní (abnormality asociované s excesivní reabsorpcí glukózy pak mohou všechny další procesy podstatně ovlivňovat). Znalost specifických molekulárních mechanismů v kauzálním vztahu k diabetu tak může přispět k jasnější definici klinických fenotypů a ke stratifikaci rizika DKD, případně může pomoci identifikovat nové terapeutické cíle.

Hledají se další biomarkery

K odhadu rizika vzniku DKD a zejména jejího průběhu lze použít albuminurii, která představuje důležitý a stále validní biomarker, ale bohužel s omezenou senzitivitou a specificitou. MI se vyskytuje i u jiných onemocnění a může mít velmi variabilní průběh, bez jednoznačného histopatologického korelátu. Není tedy jasným ukazatelem progrese DKD. Pokles GFR nemusí souviset se stupněm MI či MA, ale může nastat nezávisle a relativně časně po nástupu diabetu. Je zřejmé, že změny MI jako surogátního intermediárního fenotypu DKD je třeba brát s rezervou.

Pro efektivní stratifikaci rizikových pacientů je tudíž nutno hledat další biomarkery, zejména takové, které reflektují změny tubulů a intersticia. Např. kyselina močová je spojena s metabolickýcm syndromem a chronickým onemocněním ledvin obecně, observační studie pak dokumentují její vztah k progresi DKD. To potvrdila i tuzemská práce Bartákové et al. (Journal of Diabetes and its Complications 2016). Pokud jde o symetrický či asymetrický dimetylarginin (SDMA, ADMA), zajímavé jsou tím, že kompetují s produkcí oxidu dusnatého v ledvině, jenž je důležitým vazodilatátorem (včetně arteriolárního tonu). Průřezová studie Tanhäuserové et al. (Kidney and Blood Pressure Research 2012) prokázala, že u diabetiků 1. i 2. typu jsou SDMA a poměr L-arginin/ADMA významnými prediktory progrese DKD, KV i celkové mortality. Jako perspektivní se zdá být rovněž validace „omických“ markerů, třeba s využitím panelu močových peptidů CKD273, který mnohem dříve před nástupem poklesu renálních funkcí diskriminuje vysoce rizikové osoby z hlediska DKD.

Reviduje se role mitochondrií

Co se týká významu genetiky u DKD, její roli podporují etnické rozdíly v prevalenci, familiární agregace a heritabilita (cca 35 %). Nicméně asociační studie s kandidátními geny i recentní metaanalýzy se ukázaly být neprůkazné – a to z toho důvodu, že není přesně definován fenotyp DKD. I to tedy podporuje nutnost důsledného popisu strukturní morfologie tohoto onemocnění. V poslední době byla rovněž revidována role mitochondrií, konkrétně excesivní mitochondriální produkce kyslíkových radikálů (ROS), jako unifikujícího mechanismu DKD. Potvrzuje se, že tato dvě dekády stará hypotéza není validní, protože žádná ze studií neprokázala efekt antioxidační intervence. Navíc z probíhajících prací vyplynulo, že pokud mitochondrie produkují ROS, je to známka jejich funkčnosti (hypotéza mitochondriální hormeze).

Nemocné ve vysokém riziku progrese DKD do terminálního stadia onemocnění ledvin je třeba včas a intenzivně léčit – jak konvenční farmakoterapií (zejména inhibitory SGLT2), tak do budoucna léčbou cílenou právě na DKD. V této souvislosti se zdají být perspektivní aktivátory AMPK (restituce mitochondriální dysfunkce), anti-PKC (záchrana podocytů) a aktivátory TKT či inducery GLO1 (odlehčení hyperglykemickému přetížení mitochondrií).

Podívejte se také na krátký videokomentář prof. MUDr. Kateřiny Kaňkové, Ph.D., a její doporučení pro ambulantní diabetology.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na 54. diabetologických dnech v Luhačovicích přednesla:
prof. MUDr. Kateřina Kaňková, Ph.D.,
Ústav patologické fyziologie LF MU, Brno