Role inhibitorů ACE a sartanů u infekce COVID-19

Recentně byly publikovány dvě nové práce, které zaměřují pozornost na to, jak může být systém renin-angiotenzin (RAS), a konkrétně receptor ACE2, zapojen do infekce COVID-19.

Studie zveřejněná v European Heart Journal (Sama IE et al., Eur Heart J 2020;41:1810–1817) zjistila vyšší plazmatické koncentrace ACE2 u mužů ve srovnání se ženami u dvou velkých skupin pacientů se srdečním selháním. Vzhledem k tomu, že pandemický koronavirus SARS-CoV-2 využívá pro vstup do buněk jako receptor právě ACE2, mohou závěry studie podle jejích autorů vysvětlit, proč mají muži horší průběh při nákaze COVID-19. Studie zároveň ukazuje, že ani inhibitory ACE ani sartany (antagonisté receptorů AT₁ pro angiotenzin II) nebyly spojeny s vyššími koncentracemi ACE2 v plazmě, a tudíž vyvrací předchozí zprávy naznačující, že léčba inhibitory ACE nebo sartany zvyšuje riziko závažnějšího průběhu nebo úmrtí na COVID-19.

Druhá práce, publikovaná v New England Journal of Medicine (Chung SC et al., N Engl J Med 2020 May 8;NEJMc2005396), studovala pomocí dat z rozsáhlé databáze pacientů ve Velké Británii vztah mezi užíváním inhibitoru ACE či sartanu a infekcí chřipkou A, při které je receptor ACE2 rovněž aktivní při procesu poškození plic, podobně jako u těžkého akutního respiračního selhání při COVID-19.

Podle autorů může porozumění mechanismu, jakým při chřipce vzniká akutní respirační selhání typu SARS, pomoci vyřešit otázku, jak mohou inhibitory ACE a sartany modulovat projevy některých virových respiračních infekcí.

Retrospektivní data naznačují, že během sledování, trvajícího v průměru 8,7 roku, měli pacienti léčení inhibitorem ACE nižší riziko chřipky než osoby bez této léčby (adjustované HR 0,66). Druhá analýza zjistila, že čím delší byla doba používání inhibitoru ACE, tím nižší bylo riziko infekce chřipkou. Srovnatelné výsledky byly nalezeny také pro terapii sartany. Podle autorů by navíc podobné závěry týkající se viru chřipky mohly platit i pro koronaviry včetně SARS-CoV-2.

Jaká je role ACE2 v renin-angiotenzinovém systému?

Připomeňme, že ACE2 je enzym karboxypeptidáza konvertující vlastní účinnou presorickou látku angiotenzin II na vazodilatační peptid angiotenzin 1–7. Jde tedy o jinou molekulu (strukturální analog) než běžně známý ACE, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (AII). ACE2 také není přímo ovlivněn podáváním inhibitorů ACE či sartanů. V organismu tak aktivace ACE2 slouží jako systém přirozeně antagonizující účinek angiotenzinu II.

Zatímco vazba AII na receptor AT₁ vede k vazokonstrikci, zvýšení periferní cévní rezistence, retenci sodíku a tekutin, angiotenzin 1–7 způsobuje vazodilataci, natriurézu a má antiproliferativní účinky.

ACE2 existuje v podobě membránově vázané na povrchu buněk vybraných orgánů, ale také je v nízké koncentraci přítomný v rozpustné formě v cirkulaci. Na vzniku této solubilní formy se podílí interakce transmembránového ACE2 s disintegrinem a metaloproteázou 17 (ADAM17). Solubilní komplex ACE2 a molekuly ADAM17 je pak schopen vázat virus SARS-CoV-2 v plazmě, čímž znemožňuje vstup navázaného koronaviru do buněk. V souvislosti s udržováním navázaného koronaviru v cirkulující tekutině tak může solubilní ACE2 sehrávat dokonce protektivní roli.

Od ADAMa ke kardioprotekci ACE2

Podle komentáře prof. Gavina Oudita z University of Alberta v kanadském Edmontonu na stránkách Medscape Medical News se zdá, že právě enzym ADAM17 hraje klíčovou roli nejen v regulaci plazmatické a tkáňové koncentrace ACE2, ale je důležitým hráčem při rozvoji infekce COVID-19, protože je pravděpodobně aktivován virem SARS-CoV-2. G. Oudit je dále přesvědčen, že aktivace enzymu ADAM17, jehož aktivita se projevuje více u mužů než u žen, přispívá ke vzniku silné imunitní odpovědi u nemocných infikovaných pandemickým koronavirem a také snižuje kardioprotektivní působení ACE2 v tkáních.

Vztah hypertenze a COVID-19

Není tajemstvím, že arteriální hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, které výrazně ovlivňuje jak kardiovaskulární, tak celkovou mortalitu. Závažnost arteriální hypertenze dále násobně zvyšuje přítomnost některých komorbidit, zejména dyslipidemie, nadváhy či obezity a také diabetu 2. typu. U pacientů s hypertenzí též často nalézáme srdeční selhání, CHOPN, ICHS či nádorová onemocnění. Je také třeba říci, že prevalence hypertenze se v obecné dospělé populaci odhaduje na 30–45 %. Práce z Číny, Itálie a USA popisující výskyt hypertenze u pacientů s COVID-19 hovoří o srovnatelné prevalenci (20–50 %).

Podle názoru ISH/ESH/ESC není přesvědčivá evidence, že by hypertenze byla častější u osob, které trpí závažným průběhem onemocnění COVID-19. Podle názoru prof. MUDr. Jiřího Widimského, CSc., z Centra pro hypertenzi III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze, nelze hypertenzi samu o sobě považovat za rizikový faktor pro vznik infekce COVID-19 ani její horší průběh.

Protektivní vs. škodlivý angiotenzin

V souvislosti s infekcí pandemickým koronavirem se diskutuje také o dysbalanci mezi působením AII a angiotenzinu 1–7, respektive mezi expresí ACE a ACE2. AII vede po vazbě na receptor AT₁ k vazokonstrikci, podpoře fibrotických a proliferačních procesů a má prozánětlivé účinky, čímž může akcelerovat hypertenzi, zvyšovat kardiální fibrózu, riziko vzniku trombózy a ARDS. Naproti tomu zvýšená exprese ACE2 a tvorba angiotenzinu 1–7 může mít celou řadu pozitivních efektů (vazodilatace, antiapoptotický, antifibrotický a antiproliferativní účinek) u pacientů, kteří prodělávají infekci COVID-19. Současně však existuje podezření, že zvýšená exprese ACE2 může zvyšovat náchylnost k SARS-CoV-2. Situace je tak poměrně komplikovaná.

Expresi ACE2 navíc pravděpodobně modifikují genetické polymorfismy u nemocných s hypertenzí, diabetem či osob s familiárním výskytem cévní mozkové příhody. Diskutuje se také o tom, že existují rozdíly v těchto polymorfismech mezi populacemi v Asii a Evropě. Expresi ACE2 ovlivňuje i podaná farmakoterapie – například blokátory RAS a thiazolidindiony ji zvyšují.

Léčit, či neléčit inhibitory ACE nebo sartany?

A jakou roli u infekce koronavirem sehrávají inhibitory ACE a sartany při rozvoji COVID-19? K této otázce existuje bohužel velmi málo klinických studií, současná evidence se často opírá jen o experimentální pozorování. Zdá se, že blokátory AT₁ v experimentu zvyšují expresi ACE2 na rozdíl od beta-blokátorů. Navýšení ACE2 v souvislosti s podáváním blokátorů AT₁ se však může lišit mezi jednotlivými orgány a je také nevyjasněná otázka závislosti na dávce. Rovněž není jasné, zda toto navýšení lokálních koncentrací ACE2 může opravdu usnadňovat vstup koronaviru do lidských buněk. Zdali také inhibitory ACE mohou zvyšovat expresi ACE2, s určitostí nevíme, protože publikovaná data nejsou konzistentní. Beta-blokátory a blokátory kalciových kanálů pak mají na expresi ACE2 efekt spíše neutrální, zatímco diuretika a blokátory mineralokortikoidních receptorů zvyšují koncentrace AII a mohou tak nepřímo expresi ACE2 zvyšovat. Zvýšení natriurézy má však opačný efekt, což dokresluje komplikovanost celé této problematiky.

Klinické důsledky ve vztahu k COVID-19

Předpokládá se, že aktivace RAS a následná downregulace exprese ACE2 může vést k poškození plicní tkáně a akceleraci onemocnění COVID-19. Plazmatické koncentrace AII jsou u nemocných s COVID-19 zvýšené a pozitivně korelují s virovou zátěží a plicním poškozením. V tomto kontextu je aktivace renin-angiotenzinového systému spíše škodlivá a mohla by vést k multiorgánové endotelové dysfunkci. Z publikovaných dat se zdá, že osoby, které užívaly blokátory RAS, měly mírnější průběh infekce COVID-19 a nižší celkovou mortalitu než hypertonici nakažení SARS-CoV-2, léčení jinými antihypertenzivy (Meng J et al., Emerg Microbes Infect 2020;9:757–760; Zhang P et al., Circ Res 2020 Apr 17;doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.317134).

Doporučení odborníků na závěr?

„Antihypertenzní farmakoterapie, včetně podávání inhibitorů ACE a blokátorů AT₁, by měla být u pacientů ve stabilizovaném stavu s potvrzenou infekcí COVID-19 nebo zvýšeným rizikem této infekce vedena dle aktuálních mezinárodních či národních doporučení. Současná data nepodporují rozdílné přístupy k podávání inhibitorů ACE a blokátorů AT₁ u pacientů s infekcí COVID-19 a rovněž není přesvědčivě doloženo, že by podávání některých z těchto látek zhoršovalo průběh nákazy pandemickým koronavirem,“ píše v komentáři prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc. (Vnitř Lék 2020;66/3/:E6–E8). Podle něj může vysazení antihypertenzní léčby, včetně blokátorů RAS, naopak u nemocných zvyšovat jejich kardiovaskulární riziko (riziko vzniku cévní mozkové příhody, koronárních příhod, srdečního selhání nefropatií)!

Komplikovanost a složitost celé problematiky dále umocňuje non-adherence k antihypertenzní léčbě, která se projevuje i u nakažených s COVID-19, či lékové interakce u nemocných užívajících vyšší počet léků apod. Doufejme, že některé odpovědi přinese rychle pokračující výzkum, nicméně podle J. Widimského by lékaři ani v éře pandemie neměli podceňovat další významné choroby, které jejich nemocné mohou ohrožovat více než virus SARS-CoV-2 (kardiovaskulární příhody, onkologická onemocnění, tromboembolická nemoc či náhlé příhody břišní).

(red)