Změní se postavení metforminu v algoritmu léčby diabetu?

V loňském roce vyvolaly odbornou diskusi nad postavením metforminu v léčbě diabetu guidelines Evropské kardiologické společnosti. Podle tohoto doporučení by se u diabetiků 2. typu dosud neléčených metforminem, kteří mají již přítomné kardiovaskulární onemocnění nebo vysoké či velmi vysoké KV riziko, mělo ve farmakoterapii rovnou začínat podáním inhibitoru SGLT2 nebo GLP-1 receptorovým agonistou v monoterapii. Teprve pokud by diabetes nebyl uspokojivě kompenzován, doporučují guidelines ESC přidat metformin. Jestliže pacienti nemají KV komplikace či vysoké KV riziko, zahajuje se farmakoterapie tradičně metforminem v monoterapii s tím, že se přidávají další léky ve shodě s doporučením EASD a ADA, pokud není kompenzace neuspokojivá.

Platný konsenzus EASD a ADA však stále počítá s metforminem jako lékem první volby v kombinaci s úpravou životního stylu a teprve v dalším kroku se léčba dělí do dvou základních skupin podle přítomnosti KV onemocnění, vysokého KV rizika nebo renální insuficience a srdečního selhání. Převládá-li u pacientů riziko KV aterosklerotických komplikací, doporučuje se přidání inhibitoru SGLT2 nebo GLP-1 agonisty; pokud je současně přítomno diabetické onemocnění ledvin nebo srdeční selhání, upřednostňuje se spíše podání inhibitoru SGLT2. Také AACE (Americká asociace klinických endokrinologů) preferuje metformin jako lék první volby do monoterapie a je součástí také duální a triple terapie, pokud není přítomna intolerance nebo kontraindikace.

Proč by měl metformin zůstat lékem první volby?

Kromě ovlivnění glukoregulace má metformin mnoho dalších pozitivních efektů nad rámec zlepšení kompenzace diabetu. Jeho kardioprotektivní účinky prokázala již studie UKPDS. Léčba metforminem u diabetiků 2. typu vedla kromě zlepšení kompenzace diabetu i po 10 letech od ukončení studie k signifikantnímu snížení rizika infarktu myokardu, ale také s diabetem spojené i celkové mortality. Tyto efekty byly dokonce výraznější než bezprostředně po ukončení studie.

Dalším důvodem pro zachování metforminu na pozici léku první volby je skutečnost, že nevyvolává hypoglykemii, mírně snižuje hmotnost a také LDL-cholesterol i triglyceridy. Není bez zajímavosti, že kardioprotektivní efekty gliflozinů i GLP-1 agonistů byly v převážné většina prokázány u diabetiků současně léčených metforminem, nezanedbatelným faktorem je však i příznivá cena metforminu.

Metformin by tak měl z důvodu výborné účinnosti a dalších pozitivních efektů nad rámec kompenzace diabetu nadále zůstat antidiabetikem první volby.

Nové perspektivy metforminu

Ukazuje se, že působení metforminu významně přesahuje hranice diabetologie. Jeho podání bylo například testováno také u diabetiků s neurodegenerativním postižením (demence, Parkinsonova nemoc a Alzheimerova nemoc) a ukázalo se, že výskyt neurodegenerativních onemocnění byl více než dvojnásobný u diabetiků, kteří metformin neužívali. Také se zjistilo, že s narůstající délkou léčby metforminem jeho pozitivní vliv na oddálení manifestace neurodegenerativního onemocnění u diabetiků narůstá (Shi Q et al., BMJ Open 2019;9:e024954).

Kromě toho se zkouší využití metforminu v léčbě některých druhů nádorů, při které se využívá jeho schopnost inhibovat reaktivní formy kyslíku a také tvorbu buněčných mutací (dysplazií). V experimentálních studiích dochází působením metforminu v buňkách pankreatu jak k potlačení zánětu, tak v pozdějších fázích i k útlumu buněčné proliferace. Tseng CH analýzou záznamů více než 40 000 diabetiků dále prokázal, že podávání metforminu u nich významně snižuje riziko vzniku hepatocelulárního karcinomu (HR = 0,49), přičemž byla pozorována závislost na délce léčby metforminem a silnější efekt při kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou či statinem (Liver Int 2018;38:2018–2027). Ještě výraznější protinádorový efekt byl zaznamenán u výskytu nazofaryngeálního karcinomu (HR = 0,312), jak prokázala analýza dat více než 30 000 pacientů s diabetem (Tseng CH, Metabolism 2018;85:223–226).

Nechybí ani průkaz kardioprotekce

Vzhledem k tomu, že v léčbě diabetiků je vedle glukocentrického přístupu kladen čím dál větší důraz na kardioprotekci použitých antidiabetik, je potěšitelné, že i při podání metforminu byly zaznamenány pozitivní kardiovaskulární účinky, a to navzdory tomu, že se metformin nemůže pochlubit velkými kardiovaskulárními studiemi jako novější léky.

V experimentu bylo na nediabetických zvířatech prokázáno potlačení oxidačního stresu a zánětlivé reakce či pozitivní ovlivnění autonomního systému s poklesem srdeční frekvence. Při klinickém použití vedla léčba metforminem dokonce ke snížení kardiovaskulární mortality (HR = 0,81), jak ukazuje nedávno publikovaná metaanalýza 40 klinických studií zahrnující více než milion pacientů (Han Y et al., Cardiovasc Diabetol 2019;18:96).

Imunomodulační účinky potvrzují i recentní práce

Metformin má však pozitivní vztah také k imunitnímu systému. Potvrdila to práce, která na velké skupině diabetiků (88 000 osob léčených metforminem a 88 000 bez metforminu) sledovala rozvoj tuberkulózy. Použití metforminu bylo nezávisle asociováno s nižším rizikem rozvoje tuberkulózy (HR = 0,84), přičemž tento efekt byl výraznější při užívání vyšší dávky metforminu (Lee M-C et al., PLoS One 2018;13:e0205807). Nedávná práce čínských autorů dokonce naznačuje, že metformin může díky svým imunomodulačním účinkům pozitivně ovlivňovat rozvoj plicního poškození u pacientů s COVID-19. Sníženou hospitalizační mortalitu diabetiků léčených metforminem při infekci virem SARS-CoV-2 naznačuje i recentně publikovaná retrospektivní studie (Luo P et al., Am J Trop Med Hyg 2020;103:69–72) s 283 pacienty z čínského Wu-chanu. Snížení mortality na COVID-19 u diabetiků léčených metforminem (OR = 0,62; 0,43–0,89) následně potvrdila metaanalýza, která zkoumala výsledky dvou čínských, dvou amerických a jedné francouzské studie, jež celkem hodnotily více než 8 000 nemocných (Kow CS, Hasan SS, J Med Virol 2020 Sep 9. doi: 10.1002/jmv.26498). Ve světle současné pandemie tak použití metforminu u diabetiků získává další, velmi pozitivní rozměr.

Dá se tedy konstatovat, že metformin není pouze antidiabetikum. Jeho pleiotropní působení vyplývá z imunomodulačních a antioxidačních efektů v důsledku aktivace AMP kinázy. Dá se tak předpokládat, že antivirové, antikancerogenní, imunomodulační, kardioprotektivní a neuroprotektivní působení metforminu najde své hojnější uplatnění i v jiných oblastech medicíny.

Redakčně zpracováno ze sdělení, která na letošních virtuálních 56. diabetologických dnech přednesli:
prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA, III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze
prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., Centrum diabetologie IKEM, Praha