Komu a kdy indikovat monoklonální protilátky v léčbě COVID-19?

Připomeňme, že ze všech pacientů s pozitivním PCR testem na SARS-CoV-2 stále 6–7 % po rozvoji COVID-19 vyžaduje hospitalizaci a z hospitalizovaných cca 20 % vyžaduje intenzivní péči na JIP. Nemalá část z nich bohužel stále na následků COVID-19 umírá. A právě před těžkým průběhem onemocnění a úmrtím by mělo chránit , jak očkování proti COVID-19, tak podávání monoklonálních protilátek (mAb). Pomocí vakcinace provádíme tzv. aktivní imunizaci, zatímco aplikace mAb by se s nadsázkou dala označit za pasivní imunizaci, při níž protilátky navázáním na spike protein (S-protein) blokují vazbu koronaviru na membránový ACE2 receptor vnímavých lidských buněk (zejména respiračního epitelu) a brání tak vstupu viru do hostitelských buněk a jeho replikaci.

Monoklonální protilátky (v současnosti jsou v ČR dostupné casirivimab, imdevimab, bamlanivimab a etesevimab) jsou navrženy tak, aby se navázaly na různých místech S-proteinu viru SARS-CoV-2. Protože se váží na odlišné vazebné domény S-proteinu koronaviru, lze použitím kombinace dvou protilátek dále zvýšit efektivitu této léčby ve srovnání s aplikací jednotlivých mAb samostatně.

Dodejme, že po podání infuze s obsahem monoklonálních protilátek proti COVID-19 dochází k aktivaci protilátkami zprostředkované buněčné imunity, což vede k eliminaci komplexu viru a protilátky fagocytózou.

Účinnost mAb v prevenci těžkého průběhu COVID-19 u rizikových nemocných s nedávno zjištěnou nákazou SARS-CoV-2 byla dostatečně prokázána v randomizovaných klinických studiích. Proto je z individuálního i epidemiologického hlediska pro vysoce rizikové osoby mnohem přínosnější aplikace mAb, než aby se snažily zvyšovat svou imunitu užíváním léků s neprokázanou či spornou účinností. Na druhou stranu je třeba zdůraznit, že rozhodujícím faktorem efektivity léčby mAb je včasnost podání (aplikace nejdéle do 7-10 dnů od prvních příznaků, maximálně do 3 dnů po pozitivním PCR testu).

Aplikace infuze s obsahem mAb se doporučuje rizikovým pacientům v počátečních stadiích COVID-19. Indikováni by již neměli být nemocní s hypoxemií (vyžadující oxygenoterapii) a zjevnou pneumonií tedy ti, kteří pro COVID-19 nevyžadují hospitalizaci.

Monoklonální protilátky schválené v léčbě COVID-19

Pro prevenci těžkého průběhu COVID-19 jsou v současnosti v ČR dostupné monoklonální protilátky bamlanivimab, etesevimab, casirivimab a imdevimab (zatím se jedná o neregistrovaná léčiva s dočasným povolením používání v klinické praxi od MZČR, zrychlená registrace u EMA stále probíhá).

Bamlanivimab (s firemním názvem Bamlan) schválila FDA pro „emergency use“ již v září 2020 (SÚKL v únoru 2021) a to na základě výsledků klinických studií, jež prokázaly redukci hospitalizace až o 72 %. Pokud se tedy podá tento přípravek včas, jedná se o vysoce efektivní léčbu. Praktickou výhodou je relativně jednoduchá příprava a aplikace infuze s touto protilátkou. Pro zvýšení efektivity léčby u dalších mutací viru SARS-CoV-2 se plánuje i její podávání v kombinaci s etesevimabem.

Další možností protilátkové léčby je kombinovaný přípravek Regn-CoV2 firmy Regeneron, který obsahuje monoklonální protilátky casirivimab a imdevimab. Ten v klinických studiích prokázal přibližně 57% redukci hospitalizace. Jeho výhodou je navíc prokázaná efektivita i proti jihoafrické mutaci viru SARS-CoV-2, nevýhodou naopak 3× vyšší cena v porovnání s bamlanivimabem a o něco složitější příprava infuze.

Je třeba dodat, že množství uvedených monoklonálních protilátek, které ČR objednala, je relativně vysoké, a proto je žádoucí, aby by tato léčba byla nabídnuta všem indikovaným pacientů.

Praktické poznámky k podávání mAb proti COVID-19

Uvedené mAb jsou podávány formou infuze, která by měla kapat přibližně hodinu. Následovat by měla nejméně hodinová observace, protože je třeba kontrolovat případný vznik infuzní či alergické reakce. I s přípravou infuze je tedy třeba na jednoho pacienta počítat s dobou minimálně 2,5 hodiny.

Pro přípravek Bamlan ani Regn-CoV2 není doporučována žádná úprava dávky při renální insuficienci (ani u dialyzovaných pacientů) ani v případě mírné jaterní poruchy. Nepodávají se jen u těžkých hepatopatií. Monoklonální protilátky lze použít u starších pacientů i ve starší pediatrické populaci (od 12 let). Pokud předpokládaný benefit převyšuje riziko, lze mAb použít také u těhotných a kojících žen. V současné době nejsou známi kontraindikace pro podání mAb, nesmí se podávat pouze u pacientů s hypersenzitivní reakcí na složky přípravku.

Je preferováno ambulantní podávání mAb v síti vybraných nemocnic, nicméně lze je aplikovat i hospitalizovanému pacientovi, který leží v nemocnici z jiného důvodu než těžkého průběhu COVID-19, a je u něj časně zjištěna nákaza virem SARS-CoV-2 (např. v rámci chirurgického ošetření). Po aplikaci přípravků s obsahem mAb je vhodné, aby indikující lékař s odstupem času sledoval klinický stav takto léčených pacientů pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti mAb.

Průběžné zkušenosti z IKEM, kde byly mAb ambulantně podány již u 60 pacientů (většinou po transplantaci), potvrzují vysokou účinnost terapie ve shodě s výsledky klinických studií. Zatím ani jeden z takto léčený nevyžadoval hospitalizaci. U jednoho pacienta se vyskytla méně výrazná infuzní reakce (hypotenze, tachykardie), žádné závažné nežádoucí účinky zaznamenány nebyly.

Jak by měl lékař v praxi postupovat při indikaci mAb?

U rizikového pacienta by měl co nejrychleji po zjištění PCR nebo Ag pozitivity zvážit indikaci podání mAb a bezodkladně jej odeslat do nejbližší nemocnice s urgentním příjmem 1. nebo 2. typu nebo do transplantačního centra, kde nemocnému podají infuzi s dostupnými mAb proti SARS-CoV-2. Před odesláním musí lékař vyplnit lékovou žádanku v modulu COVID-19 v ISIN (informační systém infekčních nemocí). Pokud nemá k lékové žádance v ISIN přístup, měl by se domluvit se zvoleným infuzním centrem na náhradním řešení, např. formou indikačního listu. Pacient by měl být vybaven epikrízou, kopií indikačního listu nebo informací, že byla založena elektronická léková žádanka v ISIN, a také informací o místě a času plánované aplikace mAb.

Je třeba připomenout, že infuze monoklonálních protilátek se podávají infekčním PCR pozitivním pacientům, a proto je při styku s nimi potřeba dodržovat všechna předepsaná bezpečnostní opatření.

Podmínky pro indikaci monoklonálních protilátek

Dle konsenzuálního mezioborového doporučení by pacienti SARS-CoV-2 pozitivní, u nichž lékaři zvažují preventivní léčbu COVID-19 pomocí mAb (casirivimab, imdevimab, bamlanivimab a etesevimab), měli splňovat následující indikační kritéria:

1.  kalendářní věk nad 12 let a tělesnou hmotnost nad 40 kg,
2.  průkazná pozitivita testu na SARS-CoV-2 (antigen/PCR metoda nebo jejich ekvivalenty) v systému ISIN – test by neměl být starší 3 dnů,
3. doba od nástupu klinických příznaků by neměla přesahovat 7 dnů (maximálně 10),
4. klinický stav pacienta nevyžaduje hospitalizaci a ani oxygenoterapii z důvodu COVID-19,
5. pacient má příznivou dlouhodobou prognózu,
6. riziko zhoršení klinického stavu je lékařem indikujícím mAb vyhodnoceno jako „vysoké“.

Otázky kolem indikace monoklonálních protilátek

Větší část z rizikové populace nemocných již byla naočkována minimálně první dávkou vakcíny, a proto se nabízí otázka, zda tyto pacienty ještě v případě infekce virem SARS-CoV-2 indikovat k časnému podání monoklonálních protilátek. Vzhledem k tomu, že se často jedná o těžce imunosuprimované osoby, které po očkování vytvářejí menší množství ochranných protilátek, jejich riziko závažného průběhu onemocnění COVID-19 je stále velmi vysoké, a proto by podle odborníků u nich měla být aplikace mAb individuálně zvážena. Každopádně předchozí očkování není kontraindikací pro podání mAb.

Bez rizika další nákazy virem SARS-CoV-2 a těžkého průběhu COVID-19 nejsou ani nemocní, kteří před více než 6 měsíci prodělali COVID-19. Navíc je třeba připomenout, že vzniklá imunitní odpověď po onemocnění COVID-19 je populačně výrazně heterogenní a že i mezi osobami bez imunosuprese existuje část, u kterých se bezprostředně po COVID-19 protilátky tvoří minimálně. Naopak jsou publikována data, že 6 měsíců po COVID-19 existuje jen malá část těch, kteří mají protektivní titry protilátek ve třídě IgG (u těch pak mohou přetrvávat dlouhodobě). Většina pacientů však protektivní protilátky do půl roku ztrácí. 

Jak dlouhý je účinek léčby mAb, zatím není známo, předpokládá se, že trvá několik týdnů. Proto se doporučuje, aby pacient léčený mAb při COVID-19 nebyl očkován dříve než za 3 měsíce po prodělaném onemocnění.

Podání mAb v terapii COVID-19 by mělo být široce dostupné ve všech regionech. Dodejme pro úplnost, že u hospitalizovaných pacientů v těžším stavu již mAb příliš nepomáhají.

I když jsou pro indikaci mAb jasně stanovená indikační kritéria, klinické posouzení rizikovosti pacienta je na ošetřujícím lékaři. Odborníci se shodují v tom, že vysoce rizikový z pohledu průběhu COVID-19 může být i pacient, který má kombinaci různých rizikových faktorů, byť žádný z nich jednotlivě úplně nesplňuje podmínky pro indikaci. Proto se v souladu se zahraniční praxí doporučuje, aby ošetřující lékař ani u takového nemocného neváhal a raději mAb indikoval. Zásadní je, aby mAb byly podány časně, než se rozvine těžký průběh COVID-19. Čím dříve se aplikují, tím je efektivita takové léčby větší.

Kteří diabetici mají nárok na očkování

Hlavní zbraní v boji proti COVID-19 je samozřejmě očkování. Od 24. března se tato problematika týká i ambulantních specialistů, tedy také diabetologů, protože od tohoto data se mohou k očkování registrovat osoby s chronickým onemocněním či zdravotním stavem s vysokým rizikem těžkého průběhu covid-19.

Vzhledem k tomu, že hyperglykemie je rizikovým faktorem závažného průběhu COVID-19 (potvrzují to opakovaně závěry publikovaných studií), všichni diabetici patří mezi rizikové pacienty a měli by být přednostně očkováni. Vakcinaci by měli prioritně podstoupit hlavně pacienti s diabetem a dalšími komorbiditami, jako jsou hypertenze, ICHS, renální insuficience atd. Výbor České diabetologické společnosti ČLS JEP doporučuje těmto nemocným očkování aktivně nabízet, nicméně pokud se na diabetologa s žádostí o registrační kód pro vakcinaci obrací i diabetik bez závažných komorbidit, je podle prof. Martina Prázného, vědeckého sekretáře ČDS vhodné, aby diabetologové posílali kód i těmto pacientům, byť nesplňují limity pro věk nebo přítomnost komorbidit. V blízké době se navíc očekávají dodávky zvýšeného množství vakcín, takže není důvod nevyužít zájmu nemocných se nechat naočkovat. Podle MZ je platnost kódu pro registraci k očkování u osob s chronickým onemocněním v první skupině prodloužena do 15. května. Od 23. dubna byla navíc spuštěna registrace k očkování pro osoby starší 60 let a uvažuje se, že díky zvýšeným dodávkám vakcín se urychlí možnost registrace k vakcinaci i pro mladší pacienty.

Bližší podrobnosti k procesu registrace a rezervace vašich pacientů k očkování jsou dostupné na stránkách www.diab.cz nebo www.koronavirus.mzcr.cz.