Plicní embolizace a imunotrombóza při COVID-19 – komplexní děj

Onemocnění COVID-19 může u lidí probíhat různými způsoby – zcela asymptomaticky, jen s mírnými symptomy nebo může být průběh i závažný. Je známo, že při těžších formách této nemoci je běžným nálezem hyperkoagulační stav s poškozením cévního endotelu a následným vznikem žilních i arteriálních trombotických komplikací. Jde o velice komplexní děje s dynamickým průběhem a vznikající koagulopatie zhoršuje prognózu takto nemocných a zvyšuje i celkovou mortalitu. Koagulopatie asociovaná s nákazou virem SARS-CoV-2 se v odborné literatuře označuje zkratkou CAC (COVID-19-associated coagulopathy).

CAC a SIRS – komplexní kaskáda dějů

Tromboembolické komplikace po infekci virem SARS-CoV-2 vznikají na podkladě složitých kombinací procesů, vedoucích ke spuštění systémové zánětlivé odpovědi organismu (SIRS – systemic inflammatory response syndrome), která má za následek vznik nerovnováhy mezi přirozenými faktory antikoagulace a prokoagulačními vlivy (a narušení fyziologické hemostázy).

Po vstupu viru do těla vzniká v imunitním systému tzv. indukovaná cytokinová aktivita, která spouští koagulační kaskádu pomocí masivní produkce prozánětlivých mediátorů (například interleukinu 6 či interleukinu 1beta) s aktivací vnější koagulační kaskády a amplifikaci koagulace i vnitřní cestou – zvýšení koncentrace cirkulujícího trombinu v krevním řečišti. U osob s nemocí COVID-19 jsou zaznamenávány i zvýšené hladiny faktoru tPA, který inhibuje přeměnu plazminogenu v plazmin, což komplikuje fibrinolýzu a akceleruje zánětlivou odpověď. Vzniká imunotrombóza. Po rozpoznání virových antigenů současně dochází také ke zvýšené expresi vaskulárních buněčných adhezivních molekul a k aktivaci trombocytů, které následně interagují s leukocyty ve snaze odstranit patogen z organismu. Při těchto procesech dochází i k přímému poškození endotelu cév, endotelitidě a endoteliální dysfunkci (s vyšší cévní permeabilitou).

Plicní embolizace při COVID-19

Epicentrem poškození organismu při infekci SARS-CoV-2 jsou plíce – virus způsobí přímé poškození alveolárního epitelu i cévního endotelu a nepřímo prohloubenou koagulací i plicní embolii. Nejde však o „klasickou“ obstrukční embolii, nýbrž (v těžších případech) o rozsáhlou plicní embolii in situ, při níž vznikají za hyperkoagulačního stavu mikrovaskulární trombotická ložiska nebo krevní sraženiny přímo v tkáni plic. V takovém případě je možné u pacienta zaznamenat aktivaci tkáňového faktoru, vyšší hodnoty von Willebrandova faktoru, zvýšení koncentrace faktoru VIII i vzestup hladin fibrinogenu. Dobrým prediktorem koagulopatie i prognózy u takto nemocných jsou dobře stanovitelné D-dimery. 

Zapište si do slovníčků: NETóza

Při „boji“ organismu s virem SARS-CoV-2 vzniká imunitní zánětlivá reakce na patogen pomocí interakcí mezi infekčním agens (spolu s komplexy antigen-protilátka) a receptory imunokompetentních buněk a plazmatických proteinů. Avšak nejen to – paralelně se spouštějí i další komplexní obranné mechanismy na úrovni pneumocytu (aktivace monocytů a makrofágů) či endotelu a také systémová celulární imunitní odpověď (CD8+ lymfocyty), aktivita komplementu (C3a a C5a) nebo renin-aldosteronového systému (up regulace ACE a down regulace ACE2). A prohlubuje se také aktivita neutrofilů, jež vytvářejí tzv. extracelulární neutrofilní pasti (NETs – neutrophil extracellular traps) s antibakteriální účinností. Po aktivaci endotelu dochází též k expresi P-selektinu a proteoglykanů, které pevně navazují neutrofily a spouštějí další intracelulární signalizaci. A také NETózu, což je unikátní typ buněčné smrti (apoptózy), k níž dochází v souvislosti s rozpadem neutrofilů. Proces NETózy s rozvojem koagulopatie u nemocných s COVID-19 těsně souvisí – aktivuje se při ní vnitřní i vnější koagulační kaskáda.

V čem se liší pitevní nálezy při COVID-19 a chřipce?

Porovnáním pitevních nálezů osob zemřelých na COVID-19 s nálezy u zemřelých na chřipku typu A byl ve vzorcích jedinců pozitivních na SARS-CoV-2 zjištěn markantní rozdíl ve smyslu masivního difuzního alveolárního poškození plic s perivaskulární infiltrací T-lymfocyty, závažným endoteliálním poškozením s intracelulárně přítomným virem a s disrupcí buněčných membrán, rozsáhlou trombózou plicních cév s mikroangiopatií. Alveolární mikrotromby byly u zemřelých s SARS-CoV-2 až 9× častější než u pacientů zemřelých na chřipku typu A. Nemluvě o až 2,7× intenzivnější intususceptivní angiogenezi (reparační novotvorbě – zmnožení cév).

COVID-19 nicméně nepostihuje jen plíce, mikroskopicky bylo zaznamenáno i nakupení mononukleárů, monocytů a makrofágů ve stěně střeva jedinců zemřelých na tuto nemoc.

Ani komplikace a vyšší riziko těžšího průběhu této nemoci u obéznějších osob pravděpodobně nejsou náhodné – tuková tkáň obsahuje adipocyty s cytokiny účastnícími se řady zánětlivých (a koagulačních) procesů. Z tukové tkáně se navíc po infekci SARS-CoV-2 uvolňují do krevního oběhu masy mikročástic, které také dále ovlivňují koagulaci i vznik zánětlivých reakcí. U pacientů s COVID-19 byla prokázána i přítomnost multicerebrálních infarktů spojených s antifosfolipidovými protilátkami.

Imunotrombóza se nevyskytuje jen u nemocných s COVID-19 (objevuje se i v případě sepse, systémového lupusu, antifosfolipidového syndromu, autoimunitní hemolytické anemie), nicméně v době koronavirové pandemie bude nutno se na tyto procesy zaměřit, aby bylo možné ochránit ohrožené pacienty a ještě přesněji pochopit souvislosti s působením viru v těle a imunitními reakcemi organismu na něj. Tyto děje a procesy jsou samozřejmě momentálně intenzivně studovány.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které během virtuálního XXVII. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP přednesla:
MUDr. Simona Bílková
II. interní klinika LF UK a FN Plzeň