Antikoagulační léčba a riziko krvácení do gastrointestinálního traktu

Jak ve svém kongresovém sdělení uvádí doc. MUDr. Přemysl Falt, Ph.D., z II. interní kliniky – gastroenterologické a geriatrické LF UP a FN v Olomouci, krvácení do gastrointestinálního traktu (GIB – gastrointestinal bleeding) je poměrně běžnou a lékaři víceméně i očekávanou komplikací antitrombotické léčby. Část těchto případů může dokonce signalizovat přítomnost preexistující patologie a může i vést k detekci tumorů v gastrointestinálním traktu (GIT). A ačkoliv jsou nádory GIT asociovány s vyšším rizikem klinicky nezávažného GIB, obava z něj by neměla být překážkou pro antikoagulační léčbu, jak uvádí i odborná literatura (Sabatino J et al., JACC CardioOncol 2020; Thapa N et al., J Gastrointest Oncol 2019).

„Za posledních několik desítek let se letalita nemocných s gastrointestinálním krvácením prakticky nezměnila,“ sděluje návštěvníkům již tradičního brněnského kongresu P. Falt a připisuje to především pokrokům na poli moderní farmakoterapie, ale i endoskopické léčby, radioterapie a chirurgických metod. Ale také tomu, že tyto osoby většinou nezemřou na hypovolemické komplikace, ale na jiná onemocnění, neboť věk, polymorbidita i polypragmazie gastroenterologických (a jistě nejen těchto) pacientů se neustále zvyšují. „Většinu krvácivých komplikací těchto nemocných jsme přitom schopni zvládnout konzervativně a jen skutečně malá část z nich se musí pro gastrointestinální hemoragii operovat,“ dodává.

Specifika krvácení do gastrointestinálního traktu při antitrombotické léčbě

P. Falt se věnuje i specifikům krvácení do gastrointestinálního traktu pacientů léčených antitrombotiky: „Antikoagulovaní nemocní ve vyšší míře vykazují kardiovaskulární komorbidity, bývají vyššího věku a často u nich zaznamenáváme spontánní zástavu krvácení po úpravě koagulace. Při vysazení léčby u nich nicméně může hrozit určité kardiovaskulární riziko, a kromě gastrointestinálního traktu mohou krvácet i v jiných tělesných kompartmentech. Nezřídka se u nich antikoagulační léčba také kombinuje s jinými rizikovými léčivy, jako jsou například nesteroidní antiflogistika či glukokortikoidy.“

Autor sdělení samozřejmě nemůže opominout ani případy GIB po léčbě warfarinem – je totiž známo, že až k 2/3 hospitalizací v souvislosti s podáváním tohoto antagonisty vitaminu K (VKA) dochází právě pro krvácení (Budnitz DS et al., N Engl J Med 2011). A krvácení do GIT tvoří 63 % (Gomes T, CMAJ 2013). „Tyto komplikace nastávají nejčastěji během prvních 30 dní užívání warfarinu,“ uvádí P. Falt, aby se k tomu faktu později ve své přednášce ještě vátil.

Nižší riziko významného a život ohrožujícího krvácení je oproti warfarinu při léčbě přímými perorálními antikoagulancii (DOACs), jak ukázaly registrační studie těchto léků. Ve studii ARISTOTLE (Granger CB et al., N Engl J Med 2011) byl u apixabanu oproti warfarinu zjištěn i nižší výskyt závažných GIB (0,76 vs. 0,87), byť bez statistické významnosti (ale statisticky nižší riziko jakýchkoliv krvácení a také závažných hemoragií). Přednášející zmiňuje i to, že nikterak odlišný výskyt GIB při léčbě DOACs (1,5 %) oproti „standardní léčbě“ ukázala i jedna z metaanalýz, zahrnující 75 081 pacientů, léčených takto 3–31 měsíců (Holster IL et al., Gastroenterology 2013). Celkově u DOACs vyšší riziko GIB zaznamenáno nebylo (i když u dabigatranu vyšlo celkové riziko OR = 1,58). „Nedůležité není ani to, že třicetidenní letalita pacientů po epizodě krvácení při léčbě warfarinem je vyšší než po podávání přímých perorálních antikoagulancií,“ zmiňuje P. Falt s odkazem na publikaci autorů Hylek EM et al. (J Am Coll Cardiol 2014), analyzující léčbu osob s fibrilací síní (FS) apixabanem a warfarinem.

Rozdíly v mechanismech vyvolání krvácení jednotlivými typy antikoagulancií

Jak se zdá, warfarin nevykazuje topický efekt na sliznici trávicího traktu – ten by se mohl spíše uplatňovat u nevstřebané části tablety DOACs (především v přítomnosti lézí dolního GIT), která by k indukci hemoragie mohla přispívat i díky vyšší „náloži“ antikoagulačně působící účinné látky při podávání 1× denně, jak zmiňují Desai J et al. (J Thromb Haemost 2013), kromě možného negativního ovlivnění slizničního hojení. A svou roli může hrát i systémová dostupnost antikoagulancií – warfarin ji má v úrovni 95 %, zatímco DOACs poměrně nižší (dabigatran 5–7 %, apixaban 50 %, edoxaban 60 %). „Každopádně u warfarinu zaznamenáváme ve vyšší míře krvácení v horních partiích gastrointestinálního traktu, zatímco po přímých perorálních antikoagulanciích naopak spíše v dolních. A u těchto moderních léčiv prakticky nezaznamenáváme difuzní slizniční krvácení,“ sdílí své gastroenterologické zkušenosti P. Falt, připomíná však i japonskou metaanalýzu (Maruyama K et al., Biomed Res Int 2018) s 658 pacienty léčenými DOACs (avšak 47 % z nich i inhibitory protonové pumpy), u nichž bylo zaznamenáno více krvácení z podskupiny závažných v horní části GIT (o celkovém výskytu 0,9 %/rok).

„A jak minimalizovat rizika gastrointestinálního krvácení při antikoagulační terapii?“ ptá se řečnickou otázkou P. Falt a hned si odpovídá: „Rozhodně správnou indikací léčby, korektní volbou léku i jeho dávky a také citlivou identifikací rizikové skupiny nemocných s využitím rizikových skóre, jako jsou například HAS-BLED, ATRIA, HEMORR2HAGES, OBRI. Ale také screeningem a dispenzarizací chorob trávicí soustavy, na což se stále ještě mnohdy zapomíná. A eradikací infekce Helicobacter pylori, jakož i profylaktickou terapií inhibitory protonové pumpy.“ Samostatnou kapitolou je podle něj periendoskopický management antikoagulační léčby (o němž publikovali i Veitch AM et al. v Endoscopy 2016).

Všechno zlé je k něčemu dobré

P. Falt také upozorňuje, že gastrointestinální krvácení mnohdy nemusí být nežádoucím účinkem antikoagulační terapie, ale projevem preexistující choroby – i proto se často objevuje během prvního měsíce od jejího zahájení, jak uvádí i Rasmussen PV et al. (Eur Heart J 2020). „Kromě frekventních benigních onemocnění, jako jsou duodenální vředy nebo refluxní ezofagitida, je třeba myslet i na možnou portální hypertenzi, divertikulární nemoc, zánětlivá onemocnění střev, ischemické změny v zažívacím traktu a cévní malformace. A samozřejmě i na nádorová onemocnění gastrointestinálního traktu – kromě nádorů jícnu, kardie a žaludku či nádorů tenkého střeva jde v našich podmínkách především o kolorektální neoplázie,“ říká od pultíku a nemá na mysli jen pokročilý kolorektální karcinom (CRCA), ale i jiné kolorektální neoplázie, z nichž část umějí gastroenterologové endoskopicky dobře řešit. Co se rizika krvácení u pacientů s malignitami léčenými antikoagulační terapií (pro trombózu související s tumorem) týká, P. Falt zmiňuje ilustrativní japonskou studii COMMAND VTE (Nishimoto Y et al., Circ J 2020), která prokázala kumulativní riziko závažného krvácení v úrovni cca 17 % za 2 roky (z nichž bylo 47 % typu GIB), i když jen 21 % z 592 subjektů trpělo nádorovým onemocněním GIT (z čehož 60 % představoval CRCA) – 94 % účastníků studie přitom dostávalo warfarin a jen 3 % DOACs. Z evropských prací pak uvádí dánské klinické hodnocení (Ording AG et al., Cancer Medicine 2021), které zařadilo 652 osob s fibrilací síní a nádory GIT (85 % CRCA) a tromboembolickým žilním postižením (VTE) – riziko GIB při léčbě DOACs u nich činilo 5 %, podobně jako u VKA (4,7 %). „Rád bych podotknul, že u nádorových onemocnění gastrointestinálního traktu sice existuje vyšší riziko gastrointestinálního krvácení, většinou však jde o klinicky relevantní, avšak ne příliš závažné hemoragie. Ty se objevují především u osob s nádorovým onemocněním v horních partiích trávicího traktu,“ komentuje P. Falt, i s odkazem na zdroj Sabatino J et al. (JACC CardioOncol 2020).

Závěrem svého sdělení připomíná sledujícím management krvácení při antikoagulační léčbě (Čihák R et al., EHRA Guidelines 2018) a zdůrazňuje: „Rozhodně je při něm nutno myslet i na léky, které se při onemocněních gastrointestinálního traktu používají – inhibitory protonové pumpy, vazoaktivní medikaci, radiologická léčiva a podobně.“ A také radí nezapomínat na velmi často využívanou terapeutickou endoskopii (i u osob léčených DOACs): „U různých typů více či méně rizikových endoskopických intervencí existuje i proměnlivé riziko opožděného krvácení, o němž je třeba vědět a operativně jej řešit. Nejčastěji se asi provádí endoskopická resekce v kolorektu, kterou je nicméně možné dobře načasovat a antikoagulaci před výkonem vysadit v předstihu 24 až 72 hodin, s opětovným podáním dle klinického stavu nemocného a rozhodnutí endoskopisty.“

(red)