Účinná léčba diabetu a renoprotekce zároveň

Připomeňme, že chronické onemocnění ledvin je definováno jako přítomnost abnormality ledvinné struktury nebo funkce po dobu delší než 3 měsíce, která ovlivňuje zdraví. Dříve se klasifikovalo zejména podle etiologie a míry glomerulární filtrace (GFR), recentní dělení je založeno na příčině onemocnění, kategorii GFR a kategorii albuminurie (stanovované jako poměr albuminu a kreatininu z ranní moči) a je také označováno jako stupeň CGA (cause, GFR, albuminuria). Moderní nefrologie také zcela opouští pojem mikroalbuminurie, byť v diabetologii se stále hojně používá.

Zatímco terminální selhání ledvin s nutností dialyzační léčby nebo transplantace se týká jen asi promile celkové populace, mírně sníženou funkci ve stadiu G3a (GFR 45–59 ml/min/1,73 m²) má téměř každý dvacátý jedinec a podobně častá je rovněž albuminurie ve stadiu A2 (30–300 mg/g). V populaci diabetiků je nicméně CKD mnohem častější, objevuje se asi u poloviny osob s diabetem 2. typu (DM2) a analogicky téměř polovina dialyzovaných osob má zároveň nějakou formu diabetu. Poškození ledvin není izolovanou jednotkou, ale má na organismus negativní komplexní vliv. Kromě významně zvýšeného kardiovaskulárního rizika jsou pacienti s pokročilou CKD frekventně zatíženi anemií, hypertenzí nebo poruchou kalciumfosfátového metabolismu. Závažný vliv CKD na celkové zdraví dokládá také fakt, že pětileté přežití diabetiků v dialyzačním programu se pohybuje jen kolem cca 20 % a je tak srovnatelné s celou řadou maligních onemocnění.

Ledviny diabetiků nepoškozuje pouze hyperglykemie

Na mikroskopické úrovni nefronu dochází při CKD k hyalinóze vas afferens i vas efferens, ztluštění bazální membrány glomerulu, hypertrofii mesangiálních buněk a ztrátě podocytů. Tyto procesy vedou ke zvýšené propustnosti glomerulu, hyperfiltraci a albuminurii. Na druhou stranu ne u každého diabetika se rozvíjí klasická diabetická nefropatie pramenící z mikrovaskulárního postižení chronickou hyperglykemií. Stále častěji se tak hovoří o onemocnění ledvin u diabetiků, jehož etiologie může být komplexní a často k ní přispívá například arteriální hypertenze a další metabolické změny. U diabetiků i osob bez diabetu přitom platí, že míra snížené funkce ledvin a albuminurie predikují kardiovaskulární mortalitu.

Diabetické onemocnění ledvin je velice časté, CKD trpí cca 30 % diabetiků 1. typu a 40 % diabetiků 2. typu. Vyvíjí se typicky po 10letém trvání DM1, zatímco u diabetiků 2. typu může být přítomno již od diagnózy.

Bohužel u části diabetiků je progrese renální insuficience závažná a postupně dojde až k terminálnímu selhání ledvin. Nemocní s diabetem tvoří cca 40 % všech pacientů zařazených do dialyzačního programu. Na rozdíl od minulosti jsou diabetici již rutinně transplantováni a transplantace ledviny by měla být zvážena u všech nemocných s DM2 a CKD ve stadiu 5. Přežití těchto osob po transplantaci je totiž výrazně delší než v dialyzačním programu, ačkoliv je horší oproti pacientům bez diabetu.

Renální insuficience – výrazný a častý rizikový faktor

Při prvním vyšetření u diabetologa má 1 ze 4 diabetiků 2. typu eGFR < 60 ml/min, a pakliže bychom zvažovali pacienty s DM2 starší 65 let, tak má takto sníženou glomerulární filtraci při prvním vyšetření dokonce jeden ze tří diabetiků. Proto je potřeba renální funkci u každého diabetika znát a pravidelně měřit. Přítomnost onemocnění ledvin totiž významně ovlivňuje prognózu diabetika i možnosti jeho léčby. Při selhání ledvin je současně snížena i renální glukoneogeneze, mění se exkrece nebo metabolizace některých antidiabetik a řada z nich je v závažnějších stadiích CKD kontraindikována. S diabetickým onemocněním ledvin je rovněž spojeno zvýšené riziko hypoglykémie a vyšší kardiovaskulární riziko. Připomeňme, že přibližně tři čtvrtiny závažných hypoglykemických příhod spojených se ztrátou vědomí, vyvolaných léčbou sulfonylureou, se objevuje u nemocných se sníženou funkcí ledvin.

Příchod gliflozinů mění paradigma léčby nejen v diabetologii

Mezi terapeutická opatření zpomalující progresi CKD patří především inhibitory ACE a sartany, důsledná kontrola glykemie u diabetiků, léčba hyperlipidemie statiny a dieta s omezením bílkovin a soli. Zásadní je rovněž modifikace životního stylu ve smyslu omezení kouření, normalizace tělesné hmotnosti, redukce příjmu alkoholu a zařazení vhodné pohybové aktivity. Cílové hodnoty krevního tlaku by se u nemocných s CKD obecně měly pohybovat pod 140/90 mm Hg, u osob s albuminurií nebo proteinurií pod 130/80 mm Hg.

Změnu paradigmatu péče o diabetiky s poškozením ledvin (respektive na základě studie DAPA-CKD o většinu pacientů s CKD bez ohledu na přítomnost diabetu) znamenal příchod gliflozinů. Jsou to nejen účinná antidiabetika, ale mají prokázán také kardioprotektivní a renoprotektivní účinek. Z tohoto pohledu není od věci si připomenout mechanismus jejich působení v ledvinách.

Glifloziny inhibují receptor SGLT2 v tubulech ledvin, zamezují reabsorpci glukózy a sodíku z primární moči a navozují tak terapeutickou glykosurii. Zvýšené koncentrace sodíku v tubulech ledvin ovlivní macula densa distálního tubulu, čímž se obnovuje tubuloglomerulární feedback a dochází ke konstrikci patologicky dilatované vas afferens. Následuje rychlejší pokles eGFR (o necelých 5 ml/min), způsobený omezením patologické hyperfiltrace. Tento pokles se při dalším užívání gliflozinů rychle vyrovnává a dále pokračuje v mírném sklonu podstatně pomaleji než u osob s CKD, jimž glifloziny podány nebyly.

Mechanismus účinku gliflozinů je odlišný od působení inhibitorů ACE a sartanů, které naopak dilatují vas efferens. V obou případech dochází k omezení škodlivě působící hyperfiltrace a obě skupiny látek působí komplementárně na snížení glomerulárního filtračního tlaku a tím i redukci poškození nefronu, proteinurie a progrese renální insuficience.

Vhodným výběrem léčby lze diabetikům zajistit i renoprotekci

Komplexní kardiovaskulární benefit glifozinů u diabetiků popsala už velká klinická studie EMPA-REG OUTCOME v roce 2016. Empagliflozin v ní ve srovnání s placebem významně redukoval kompozit událostí MACE a hospitalizace pro srdeční selhání. Kromě toho byl v rámci post hoc analýzy popsán i komplexní renální benefit a vliv na zpomalení zhoršování ledvinné funkce. K podobným závěrům došly také studie DECLARE-TIMI a DAPA-HF s dapagliflozinem a CANVAS s kanagliflozinem.

Na základě těchto dat byla pro dapagliflozin provedena randomizovaná studie DAPA-CKD, do které byli zařazeni pacienti s CKD bez ohledu na přítomnost diabetu (diabetes mělo 67,5 %). Diabetické onemocnění ledvin v ní mělo cca 58 %, kromě toho se zúčastnilo cca 16 % nemocných s chronickou glomerulonefritidou. I zde bylo podávání dapagliflozinu ve srovnání s placebem spojeno s redukcí událostí primárního sledovaného parametru o 39 % (kompozit setrvalého snížení eGFR o více než 50 %, rozvoj terminálního selhání ledvin a smrt z kardiovaskulárních nebo renálních příčin), přičemž všechny komponenty primárního složeného cíle přispěly k léčebnému výsledku. Léčebný efekt dapagliflozinu byl také patrný bez ohledu na přítomnost diabetu, stupeň albuminurie a to, zda eGFR byla nad či pod 45 ml/min. Post hoc analýza subpopulace účastníků s IgA nefropatií navíc odhalila konstantní efekt bez ohledu na etiologii CKD. Autoimunitně podmíněná IgA se totiž týká mladších pacientů, často bez kardiovaskulárních komorbidit.

Po téměř 30 letech po inhibitorech ACE a sartanech se tak do klinické praxe dostávají léky s primárně renoprotektivním účinkem, který nelze vysvětlit pouhým ovlivněním kardiovaskulárních rizik.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na webináři Aktuality v léčbě diabetu a jeho komplikací v IKEM přednesl:
prof. MUDr. Ondřej Viklický, CSc.
Klinika nefrologie a Transplantcentrum IKEM, Praha