Zaměřeno na postižení ledvin u diabetiků

Možnost použití antidiabetik při CKD definují doporučené postupy pro diabetické onemocnění ledvin, které vznikly ve spolupráci České diabetologické společnosti (ČDS) ČLS JEP, České nefrologické společnosti a České společnosti klinické biochemie ČLS JEP. Z derivátů sulfonylurey a glinidů lze nejen při lehkém renálním poškození (CKD2; glomerulární filtrace GFR 1–1,49 ml/s), ale i při selhání ledvin (CKD5; GFR < 0,25 ml/s) podávat gliquidon a repaglinid.

Pokud jde o použití metforminu u CKD, existuje několik různých doporučení. Jedno z nich, jež stojí zhruba uprostřed mezi konzervativním a progresivním přístupem, udává, že při GFR 1–1,5 ml/s je maximální dávka metforminu 3 000 mg za den (je možné uvažovat o redukci), při GFR 0,75–1 ml/s je to 2 000 mg za den (nově podávat s opatrností a po zhodnocení všech rizikových faktorů včetně rozvoje laktátové acidózy), při GFR 0,5–0,75 ml/s by měla být maximální dávka 1 000 mg za den (nově nepodávat) a při GFR < 0,5 ml/s je metformin kontraindikován a musí být vysazen.

Co se týká glitazonů, je dobře známo, že pioglitazon není kontraindikován při CKD jakéhokoli stupně. Nicméně je třeba brát v potaz, že právě nemocní s diabetickým poškozením ledvin mají velmi často i další komorbidity, například srdeční selhání či makulární edém, které mohou při těžším renální postižení vést ke kontraindikaci pioglitazonu.

V případě inhibitorů DPP-4 lze až do selhání ledvin indikovat v nezměněné dávce pouze linagliptin, se sitagliptinem a vildagliptinem je možné pokračovat v redukované dávce. Existují také důkazy o tom, že gliptiny mírně redukují albuminurii, jejich nefroprotektivní účinky ale nejsou natolik silné, jako je tomu například u inkretinových mimetik. Ta lze podávat bez omezení i nemocným se závažným renálním postižením (CKD4; GFR 0,25–0,49 ml/s), konkrétně přípravky liraglutid, dulaglutid a semaglutid v perorální i subkutánní formě. Pozor však na fakt, že pacienti s těžkým stupněm poškození ledvin mohou mít při terapii inkretinovými mimetiky častější výskyt nežádoucích účinků.

Léčba inhibitory SGLT2 v redukované dávce může (podle doporučených postupů a navzdory údajům z SPC) probíhat i u pacientů se středně závažným onemocněním ledvin (CKD3; GFR 0,5–0,99 ml/s), a to díky přetrvávajícím nefroprotektivním a dalším protektivním vlastnostem. U diabetiků s chronickou renální insuficiencí, léčených inzulinoterapií, je pak vhodné podávat bazální inzulinová analoga druhé generace (inzulin glargin U300 nebo inzulin degludek), která mají nižší riziko vzniku hypoglykemií než inzuliny první generace.

Nefroprotektivní účinky GLP-1 analog

Z hlediska využití nefroprotektivních přípravků lze u diabetického onemocnění ledvin uvažovat o podání GLP-1 analog. Například liraglutid oproti placebu prokázal ve studii LEADER významné snížení relativního rizika kombinovaného renálního endpointu (makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu, terminální stadium onemocnění ledvin a úmrtí z renální příčiny), obdobně jako semaglutid ve studii SUSTAIN 6 (makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu a terminální stadium onemocnění ledvin). Je však poměrně důležité poznamenat, že za nefroprotektivními účinky GLP-1 agonistů v těchto dvou studiích stojí hlavně snížení výskytu makroalbuminurie, naproti tomu ovlivnění GFR není významné. Nicméně v mezinárodních doporučeních KDIGO 2020 je jasně uvedeno, že čtyři GLP-1 agonisty, jež jsou dostupné i v ČR, mají nefroprotektivní účinky. Konkrétně jde o lixisenatid, liraglutid, semaglutid a dulaglutid, který má zatím jako jediný přesvědčivější data o ovlivnění GFR, jak vyplývá z analýz studií REWIND a AWARD-7.

Renální protekce inhibitorů SGLT2

S ohledem na nefroprotektivitu jsou na tom v porovnání z GLP-1 analogy lépe inhibitory SGLT2, což dokládá mimo jiné studie EMPA-REG OUTCOME, v níž empagliflozin v porovnání s placebem vedl k statisticky signifikantnímu poklesu jak rizika kombinovaného renálního endpointu (zdvojnásobení sérového kreatininu, zahájení náhrady funkce ledvin nebo smrt v důsledku nemocnění ledvin), tak i jednotlivých parametrů, jako jsou nová nebo zhoršující se nefropatie, nově vzniklá makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu či zahájení náhradní léčby funkce ledvin.

Vynikající data přinesla taktéž studie DAPA-CKD, a to jak u nemocných s diabetem, tak bez diabetu, která potvrdila výrazný benefit dapagliflozinu oproti placebu vzhledem ke složenému primárnímu cíli (≥ 50% setrvalé snížení eGFR, terminální stadium onemocnění ledvin, renální nebo kardiovaskulární úmrtí) i sekundárnímu cíli (≥ 50% setrvalé snížení eGFR, terminální stadium onemocnění ledvin nebo renální úmrtí).

Nefroprotektivní význam gliflozinů je pak možné demonstrovat i na datech ze studie CREDENCE, kam byli zařazeni diabetici v průměrném věku 63 let a s eGFR 0,93 ml/s. Lze přitom odhadnout, že tito jedinci léčení placebem dospějí k dialýze průměrně za 10 let, zatímco ti, kteří užívají kanagliflozin, až za 25 let – to znamená zásadní rozdíl 15 let v potřebě náhrady funkce ledvin. Renální přínos gliflozinů u nemocných s diabetem 2. typu proto zohledňují také guidelines KDIGO 2020 a ADA/EASD 2021, které doporučují podávat jako farmakoterapii první linie dvojkombinaci metforminu plus inhibitoru SGLT2; při potřebě intenzifikace léčby je pak nejprve vhodné indikovat GLP-1 agonistu a až posléze další antidiabetika.

Co říkají platná doporučení pro praxi?

Závěrem lze shrnout, že podle doporučení ČDS ČLS JEP, která jsou v souladu s aktuálními guidelines ADA/EASD i KDIGO, by měla být léčba inhibitory SGLT2 zahájena nezávisle na výši HbA_1c u všech pacientů s diabetickým onemocněním ledvin. To znamená s eGFR 0,5–1 ml/s anebo s albuminurií > 30 mg/24 hodin, popřípadě poměrem albumin/kreatinin v moči (ACR) > 3 mg/mmol. Tato strategie je doporučována navzdory platným SPC, podle kterých by glifloziny neměly být použity při poklesu eGFR pod 0,75 ml/s. Pokud léčba metforminem plus inhibitorem SGLT2 nevede k uspokojivé kompenzaci diabetu, měla by být do kombinace přednostně indikována GLP-1 analoga. Jejich renoprotektivní efekt je ovšem vázán především na ovlivnění albuminurie, přičemž rychlost poklesu glomerulární filtrace příznivě ovlivnil pouze dulaglutid. Při inzulinoterapii diabetiků s CKD je na místě volit bazální inzulinová analoga druhé generace.

Redakčně zpracováno ze sdělení, které na XXI. celostátním diabetologickém sympoziu 2021 v Průhonicích přednesl:
MUDr. Jan Šoupal, Ph.D.
III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze