Kombinace agonistů GLP-1 a gliflozinů: jsou jejich benefity aditivní?

Podle platných klinických doporučení patří jak inhibitory SGLT2, tak agonisté GLP-1 (GLP-1RA) do první linie léčby u pacientů s diabetem 2. typu (DM2) se zvýšeným kardiovaskulárním nebo renálním rizikem. Důvodem jsou jejich prokázané kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky, které jsou nezávislé na hodnotách HbA_1c. Z výsledků klinických studií vyplývá, že léčba inhibitory SGLT2 vede nejen ke zlepšení kompenzace diabetu a redukci hmotnosti, ale také příznivě ovlivňuje riziko výskytu hlavních kardiovaskulárních příhod, srdečního selhání a chronického onemocnění ledvin. Klinické studie s agonisty GLP-1 rovněž prokázaly, že i tato léčba vede kromě signifikantního zlepšení kompenzace diabetu a významného snížení hmotnosti též ke zlepšení celé řady parametrů kardiovaskulárního rizika. Obě lékové skupiny však mají odlišný mechanismus účinku a pojí se také s různými typy událostí, jimž bylo při jejich podání v klinických studiích zabráněno.

Hodnocení gliflozinů v kombinaci s GLP-1RA

I když existuje reálný předpoklad, že by kombinovaná léčba u rizikových diabetiků 2. typu mohla vést k dalšímu snížení rizika kardiorenálních příhod, dosud byly provedeny jen malé a relativně krátkodobé studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost užívání obou těchto lékových tříd – inhibitorů SGLT2 a agonistů GLP-1 – současně. Důkazy z velkých klinických studií, které by tuto kombinaci testovaly, zatím nejsou k dispozici. Proto se výzkumníci, zapojení do tzv. konsorcia SMART (SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium), rozhodli analyzovat data z dostupných velkých randomizovaných klinických studií s inhibitory SGLT2, kterých se účastnili také pacienti, již užívali i agonisty GLP-1, aby zhodnotili jejich vzájemnou interakci.

Metaanalýza, recentně publikovaná v Lancet Diabetes & Endocrinology, posuzovala data z 12 rozsáhlých, placebem kontrolovaných studií s inhibitory SGLT2, zahrnujících 73 238 pacientů s DM2, z nichž bylo 3 065 (cca 4 % z celkového souboru) již na začátku studie léčeno agonisty GLP-1. Užívání GLP-1RA se v různých typech studií lišilo; ve studiích zaměřených na léčbu aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění bylo léčeno kombinací 2,8–4,4 % diabetiků, v nefrologických studiích se zastoupení těchto pacientů pohybovalo v rozmezí 4,2–11,1 % a ve studiích zaměřených na léčbu srdečního selhání to bylo jen 1,0–2,2 % nemocných. Napříč studovanými populacemi byly charakteristiky účastníků, kteří dostávali a nedostávali agonisty GLP-1, v mnoha aspektech podobné, přesto ti, kteří současně užívali GLP-1RA, byli častěji muži, měli vyšší BMI a dostávali inzulin.

Účinnost gliflozinů byla nezávislá na GLP-1RA

Metaanalýza ukázala, že přínosy gliflozinů byly nezávislé na užívání agonistů GLP-1. Z výsledků vyplývá, že inhibitory SGLT2 snižovaly riziko závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (nefatální infarkt myokardu, nefatální CMP nebo kardiovaskulární úmrtí) celkově o 11 % oproti placebu, přičemž výsledky byly obdobné jak u účastníků, kteří agonisty GLP-1 nedostávali, tak i u těch, již je užívali (HR = 0,90; 95% CI, 0,86–0,94 vs. HR = 0,81; 0,63–1,03 pro kombinaci; p-heterogenita = 0,31). Metaanalýza také potvrdila, že inhibitory SGLT2 snižují riziko hospitalizace pro srdeční selhání nebo kardiovaskulární úmrtí o 23 % oproti placebu, a to i po přidání GLP-1RA (HR = 0,78; 95% CI, 0,74–0,82 vs. HR = 0,76 pro kombinaci; 0,57–1,01; p-heterogenita = 0,90). Glifloziny také snížily riziko progrese chronického onemocnění ledvin o 33 % (HR = 0,67; 95% CI, 0,62–0,72 vs. HR = 0,65; 0,46–0,94 pro kombinaci; p-heterogenita = 0,81) a vedly ke zpomalení poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR; o 30 %). Velikost přínosu inhibitorů SGLT2 byla opět podobná bez ohledu na to, zda pacienti na začátku užívali agonisty GLP-1, nebo neužívali. Při kombinované léčbě glifloziny a GLP-1RA nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní problémy.

„Vzhledem k rychle se rozšiřujícím indikacím pro použití agonistů GLP-1 bylo důležité podívat se na jejich účinky v kombinaci s inhibitory SGLT2. Tato metaanalýza představuje největší a nejkomplexnější hodnocení klinických výsledků pro tuto kombinaci léků“ uvedl spoluautor metaanalýzy Brendon Neuen, MD, PhD, z George Institute for Global Health a University of New South Wales v australském Sydney.

Silnější podpora pro kombinační terapii?

Bez ohledu na jistou nepřesnost dat (včetně eGFR) výsledky metaanalýzy jasně dokládají, že působivé kardio-nefro-metabolické přínosy inhibitorů SGLT2 jsou nezávislé na terapii agonisty GLP-1. Kromě toho se zdá, že bezpečnost a snášenlivost inhibitorů SGLT2 je konzistentní bez ohledu na to, jestli pacienti dostávali GLP-RA, či nedostávali. Metaanalýza tak naznačuje, že účinky obou lékových skupin by se mohly vzájemně doplňovat, ale jejich aditivní účinek nemohl být s jistotou prokázán, protože nelze říci, zda pacienti, kteří užívali oba léky (4 % z celkového souboru pacientů), měli nezávislý prospěch z GLP-1 agonistů. Dá se však říci, že výsledky metaanalýzy poskytují silnější podporu pro kombinovanou terapii glifloziny a agonisty GLP-1 k optimalizaci léčebných výsledků u diabetiků 2. typu, kteří již mají rozvinuté kardiovaskulární i renální komorbidity.

„V naší práci jsme potvrdili, že inhibitory SGLT2 mají jasné kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky, zatímco agonisté GLP-1 mohou snížit riziko infarktu myokardu, iktu, ale také postižení ledvin, jak bylo nedávno prokázáno v přelomové studii FLOW australského nefrologa prof. Vlado Perkovice a spolupracovníků, publikované v červenci 2024 v New England Journal of Medicine. Naše závěry tak podporují použití kombinace gliflozinů a agonistů GLP-1 k dalšímu zlepšení výsledků u diabetiků 2. typu, kteří splňují indikace pro podání obou těchto léků,“ uzavírá B. Neuen.

Dodejme ještě, že autoři v této metaanalýze nehodnotili, zda účinky agonistů GLP-1 na klinické výsledky byly podobné při léčbě inhibitory SGLT2, nebo bez nich, ačkoli data podskupin ze dvou velkých studií s GLP-1RA naznačují, že účinky agonistů GLP-1 jsou obdobné bez ohledu na použití inhibitorů SGLT2.

(red)